NASH診斷bio-markers開發兩大聯盟: LITMUS與NIMBLE

聯合用藥的經典適應症？NASH不僅在疾病誘因上多樣化，而且在推動疾病進展的機理上也很多樣化——儘管很複雜，但我們在藥物開發中卻不得不去面對。NASH的進程受多個通路的影響，這些通路都可能成為藥物開發的潛在靶點。Dr. Malik說："我們知道哪些通路可能相關，但是我們不知道這些通路之間的層級關係，以及它們之間的相互作用。"通路的多樣化以及認知的不足，或許是為什麼目前在研的管線的機理如此多樣化的原因。Dr. Kapeller指出目前在研藥物主要針對3個方面：脂肪、炎症、纖維化。一些藥物旨在解決代謝問題，比如脂肪過度堆積以及胰島素耐受；一些藥物旨在處理炎症問題；還有一些藥物則希望修復纖維傷疤。因為NASH非常複雜，Dr. Kapeller預測單一療法可能難以有效管理所有NASH患者的進程，藥物聯用可能更有希望。Dr. Kapeller說道："只靶向纖維化可能還不夠，我認為可能需要靶向所有3個方面——脂肪、炎症、纖維化。我們還不知道到底哪個方面最有效，但我們有可能不得不同時處理這3個問題。"事實上，在一些單一藥物試驗中，10%-20%的安慰劑組患者出現響應，而30%-50%的試驗組患者出現回應——這意味著藥物只在大約1/3的受試人群中出現效果。科學家將這種情況視作NASH的進展是多個因素共同推動的證據。業界期待藥物聯用能夠在更多患者身上產生效果。

現在是藥物聯用的黃金時間？在今年4月在波士頓召開的2nd annual NASH Summit上，藥物聯用成為了一個熱點話題。很多人贊同聯合用藥將成為治療NASH的終極方案，但是也有人懷疑現在是否適合開展聯合用藥的臨床試驗。那些支持立刻聯合用藥的人，更多的引用一些進展中的試驗中看到的資料。而那些謹慎的研究者則認為：目前對於NASH的認識，還不足以支撐我們合理的設計聯合用藥方案，並警告稱重複的試驗失敗將損害整個行業未來探索的方向。事實上，除了腫瘤以外，很少會將那些尚未在單一用藥中顯示出效果的藥物進行聯合。對已經獲批藥物的聯合用藥，顯然要比那些尚未獲批藥物之間的聯合的風險小得多。尚未獲批藥物聯用帶來的潛在問題，比如藥物之間的相互作用、毒性、協同效應很難管理。爭論有可能會在一年內第一個藥物聯用II期試驗資料出來後得到平息。多家公司披露的臨床前研究資料表明，聯合用藥的表現明顯優於單藥。更重要的是，吉利德（Gilead SciencesInc.）今年早些時候披露的第一個人體測試資料顯示出了聯合用藥的積極的效果信號，吉利德計畫進一步推進相關試驗。不管現在開展聯合用藥是否為時尚早，研究者對聯合用藥的追求應該會繼續下去。除了吉利德之外，輝瑞（Pfizer Inc.）也有計劃獨立測試聯合用藥方案，而諾華（Novartis AG）與（Allergan PLC）也啟動了第一項跨公司合作。其他公司似乎也應該要考慮考慮聯合用藥的可能性了。聚焦資源將會説明企業加速開發進度，能夠聚焦的方面可以很多樣，比如聚焦於體外組織研究以發現如何選擇聯合用藥方案，比如更精准的鑒別出合適的患者從而實現精准治療。在戰略層面，探索合適的合作夥伴，從而找到互補機理的化合物也很重要。

臨床試驗設計需要考慮的因素 招募到合適的患者是成功的關鍵！儘管上文提到了諸多挑戰，目前仍然有大量的臨床試驗在進展過程中。考慮到不同類型患者的測試結果可能會相差很大，Dr. Kapeller認為："招募到合適的患者是成功的關鍵！"從戰略層面看，生物製藥企業需要盡力尋找那些未滿足需求高同時開發難度低的機會。一些肝病醫師認為最好的治療NASH的方法是儘早發現，儘早干涉，在F1或F2階段進行干涉，阻止其進展到更後期。Dr. Malik指出：顧慮主要在於，如果到了F3或者F4才干涉，可能已經太晚了。Dr. Kapeller解釋道："很長時間以來，藥企往往都聚焦在F1與F2階段，但是NASH是一個慢性進展性疾病，可能需要很長時間才能顯示出治療的成效。"因此，FDA與EMA現在開始建議開發人員聚焦在F2或者更後期，這主要是考慮到這部分相對更後期的患者的疾病進展速度可能更快。Kapeller說："你不可能一個試驗做20年。"聚焦在更加晚期的患者，能夠在更短的時間內展現出藥物的效果，降低開發的成本。現在開發人員可以以2種不同的路徑尋求獲得FDA或者EMA的審批。一種方法是針對F2或F3類階段，以合理的替代終點取得加速或者有條件獲批。這種審批方法需要獲批後繼續開展試驗，以證實替代終點能夠轉化成切實的臨床收益。另一種方法則是標準獲批流程，基於在代償性肝硬化患者身上的充足的臨床結果。這兩種路徑各有千秋，需要根據藥物的作用機理決定選擇哪一種方法。儘管加速審批能夠讓藥物更快上市，但是可能會遇到支付方較強的阻力，使用範圍受限。而標準流程中病人的疾病進展程度更高，風險更加難以管理，因此也有風險；同時，要想在肝硬化患者中展現出效果，需要藥物具有比較強的抗纖維化效果，這無疑也對藥物提出了更高的要求。

NASH藥物的2種可能的審批路徑 密切關注併發症！儘管已經在法規層面建立了NASH治療藥物審批的路徑，但是現有的藥物能否獲得臨床成功還有很大的不確定性。除了要確保臨床試驗招募到合適的患者外，開發者還要注意NASH經常有一些併發症，比如肥胖、二型糖尿病、心血管疾病等等。這些併發症的存在可能會影響到NASH藥物的臨床資料，在一些案例中，這些併發症導致的風險或者死亡率甚至要高於NASH本身。Dr. Malik指出："臨床終點要重要充分評估這些因素，事實上在一些肥胖的輕度NASH患者中，糖尿病、心血管疾病、中風才是病症或者死亡的主要驅動因素，在這類患者中評估由肝損傷導致的死亡顯然很難。"各類併發症的高發病率，也影響到了支持藥物獲批所必須的安全資料。例如，超過1/3的NASH患者飽受各類心血管事件的威脅，監管者要求NASH藥物要證明自己至少不會增加心血管事件的風險，而要想滿足這一要求，開發者不得不開展大型的藥物獲批後安全研究。

急需無創生物標誌物 缺少用於診斷、風險評估、治療監測的無創型生物標誌物，也制約著NASH領域的進步。肝穿刺是目前業內唯一接受的用於診斷以及評估藥物臨床反應的方法。但是，肝穿刺是一種有創型檢測方法，會給患者帶來一定的住院以及死亡風險；而且這種方法容易出現樣本偏差以及檢驗醫生經驗所帶來的偏差。目前已經有多種方法處於開發階段，但是還沒有一個方法充分成熟。檢測脂肪以及纖維化的方法已經開始出現，但是炎症的監測依然是個難以克服的挑戰。Dr. Malik指出："我們需要將那些僅僅是簡單的脂肪變性的患者從帶有炎症的脂肪性肝炎患者中區分出來。"NASH診斷領域的創新可能會加速藥物的開發，並最終重塑整個行業。但是，那些能夠應用於臨床的生物標誌物往往需要通過大量的投資與努力，以證明這些標誌物作為替代終點的可靠性。為了解決這一挑戰，現在很多開發者開始在II期與III期研究中，將探索性的標誌物作為次要終點。此外，業內也成立了2大聯盟：LITMUS與NIMBLE。這兩個聯盟的宗旨在於共用資源與客戶樣本，以加速無創型生物標誌物的驗證。LITMUS是由歐洲的藥企與學術機構成立的，並由布魯塞爾的Innovative Medicines Initiative管理；而NIMBIL則是北美的相似機構，由NIH支持。通過開發和驗證創新性的診斷技術，企業也能夠提升自身在這個行業的地位。

還有一些話想跟大家說 很顯然，關於NSAH的故事才剛剛開篇，最終的療法可能還要數年才能出現。Dr. Malik認為："這是一個很年輕的適應症，對它的病理原因的探索才剛剛起步，相關藥物的開發也才剛剛起步。我們需要保持耐性，我們希望能夠在接下來的10年或者20年內得到答案。"目前對患者的飲食與生活方式的干預，由於耐服性的問題，往往難以充分實施與管理，但是在一些案例中，疾病進程由於這些干涉的存在而發生了變化，這使我們相信NASH是可以逆轉的！學術機構、臨床機構、藥企的共同努力將會推動該領域不斷前進，幫助我們逼近最終的解決方案。但這個過程需要各方持續的投入與跨組織交流。關於 PHARMA INTELLIGENCE | INFORMA Pharma Intelligence是Informa集團旗下的醫藥資訊品牌，專注於為製藥公司、醫療器械公司、CROs、學術研究機構、政府機構及諮詢公司提供在臨床研發、監管審批、市場競爭、業務發展與項目許可等方面的權威資訊、報告及諮詢服務。瞭解更多關於我們的產品與服務，請訪問我們的網站www.pharmaintelligence.informa.com，與中國大區總監Scott Yu: Scott.Yu@Informa.com聯繫，或關注微信號: Informa生命科學智庫。