NASH藥物開發: 綜合性疾病 數百 臨床試驗 同時進展

NASH藥物研發，摸著石頭過河 ZK藥時代今天 來源：Informa生命科學智庫 非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）藥物的開發其實是一個摸著石頭過河的過程：藥物的研發與對其機理的研究同步進行。截至目前為止，還沒有專門針對NASH的藥物獲批，而NASH的後果可能會很嚴重，比如肝硬化或者肝細胞癌（HCC）。

（1）儘管NASH藥物的開發過程很長、耗費巨大、挑戰也很艱巨，但是這個領域依然吸引了大量投資

（2）眼下迎來了第一波NASH領域的晚期臨床試驗，在疾病機理研究方面的投資，能夠推動該領域進一步發展

（3）藥企、診斷公司、學術機構、監管機構的通力合作，能夠推動該領域的進步

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）悄無聲息的影響著很大一部分人群。據推測，美國有1/4的人群受此影響。伴隨著肥胖與其他相關因素的增長，NAFLD在過去的20年裡的發病率爆發式的增長。儘管如此，NAFLD依然是一個很新興的領域，對它的認知以及臨床護理依然有很多模糊的地方。令人稍覺欣慰的是，現在學術機構、製藥企業、臨床機構已經開始著力解決這個公眾問題。但是，我們需要認識到NAFLD是一類適應症的集合，比較輕度的非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）佔據了NAFLD患者的很大比例，在美國大約有6500萬患者。從名字可以看出，NAFL的特徵主要是脂肪在肝臟中的過度堆積。堆積的脂肪與其他諸如胰島素耐受等因素聯合作用，使得肝臟承受了較大的代謝與氧化物的壓力，有可能會觸發炎症反應。這類炎症反應標誌著NAFL轉變成了更加嚴重的疾病類型——NASH。在美國，NASH影響了大約1500萬人。在2017年BMC的一篇文章中，科學家將NASH描述成葡萄糖與脂肪過度負荷導致的肝臟代謝毒性。如果NASH在這個階段得不到控制，受損傷的肝細胞開始死亡，緊接著肝臟的損傷修復機制啟動，用來補充死亡的肝細胞。但是，如果沒有消除導致NASH的深層原因，天然的修復機制就會發生異常，導致組織傷疤，也就是我們常說的纖維化，纖維化最終可能導致肝功能的完全喪失（請查看 Exhibit 1）

NAFLD的疾病進程與發病率 由於缺乏有效的治療手段，現在對NAFL以及NASH的臨床管理更多的是依靠患者的飲食與鍛煉控制，但是這些方法的效果並不理想。儘管早期沒有明顯症狀，患者確實承受著進展為肝硬化、肝衰竭乃至肝細胞癌的風險。事實上，到2020年時，NASH在美國預計將成為導致肝移植的頭號因素。考慮到NASH的高發病率以及可能帶來的嚴重後果，該領域確實有巨大的未滿足需求。NASH給醫療體系也帶來了沉重的負擔。因此，NASH最近吸引了生物製藥企業的大量關注與投資。數百家藥企投身其中，試圖從多個角度解決這個疾病：數十種作用機理各顯神通，數百個臨床試驗同時進展，數千個患者被招募其中。沒有人會懷疑NASH領域的巨大潛力，但是如果資本只關注短期投資，那這個領域可能不是一個好的標的。該領域還在起步階段，對它的病理機制的研究還不透徹，相關的無創診斷工具也依然缺失，這些因素都成為了該領域臨床開發的攔路虎。

處於臨床晚期的NASH管線關注的3個維度

一藥包治百病？NO！NASH是一個複雜的失調性疾病，不同患者的表型可能會有顯著的差異，最終進展程度以及進展時間，都相差很大。這些多樣性給藥物的臨床開發工作帶來了極大的難度。長期研究表明，只有10%到20%的NASH患者最終進展到了重大肝臟疾病，比如肝硬化或者因肝病導致的死亡。Dr. Raza Malik是哈佛醫學院的一名助理教授，他指出將患者按著風險分級對醫藥研發以及臨床護理都非常重要。他說："我們需要知道哪些患者是有進展風險的，從而便於我們決定哪些患者需要接受治療。"截至目前，研究人員與醫生還未弄清楚那些最終進展為嚴重肝病的NASH患者與其他NASH患者有什麼不同點。現有的證據表明纖維化程度可以作為肝移植或者肝臟導致的死亡的重要考量指標。根據嚴重程度，肝臟纖維化可以分為F0到F4四個階段，F0纖維化程度最輕，F4最嚴重。由於缺少其他判斷風險層級的標誌物，目前的臨床開發主要關注在出現纖維化的NASH患者，而更早期的NASH患者則沒有太好的方法去判斷與監測。但是，即使只是那些出現纖維化的患者之間，也存在著很大的差異！最近的研究表明，這類患者還可以平分為3組：進展、好轉、穩定。而且進展的速度也相差很大——平均下來，患者在F0 F4這個評價體系中每前進一級需要10年，但也有患者進展速度非常快，從沒有纖維化到肝硬化只需要5年時間。這項研究發表在2015年的一篇文章中："Fibrosis Progression in Nonalcoholic Fatty Liver versus Nonalcoholic Steatohepatitis: ASystematic Review and Meta-analysis of Paired-Biopsy Studies"。

NASH患者的疾病進程差異很大NASH預後與進展程度的差異性可能與疾病誘因的多樣性有關。目前的假說認為NASH是多種因素共同作用的後果，包括遺傳、肥胖、代謝綜合症（比如高血壓、高血糖、腹部脂肪堆積，以及它們導致的心血管疾病與二型糖尿病）、糖尿病等。Nimbus Therapeutics的前任CSO Dr. Rosana Kapeller指出："我們現在將NASH作為一個疾病來看待，但也許20年後我們會將其視作10多種疾病，每種疾病都有不同的治療方法。"不幸的是，由於目前缺少工具預測哪些患者會進展、按照什麼速度進展，這種多樣性對藥物的開發帶來了極大的挑戰。招募的患者的差異，可能會直接影響到最終的臨床資料——例如安慰組的自發好轉的患者，可能會導致治療組的相對效果大打折扣，進而導致該藥物的試驗失敗。為了更好的瞭解NASH的機理，醫藥公司可以與學術機構更好的合作，開展長期的研究。研究人員目前正在努力通過一些臨床試驗研究NASH的起源與機理，這些臨床資料的匯總無疑將説明我們更好的認識NASH。除了在臨床試驗受控制的環境下研究外，還可以資助學術機構對真實世界多樣性的研究，真實世界資料也會成為很好的資料補充。