中藥國際化敲開FDA大門: 天士力 (復方丹參滴丸)/ 綠葉 (血脂康)/ 江蘇康緣 (桂枝茯苓膠囊)

中藥走出去為什麼漫長而曲折2013年06月21日來源： 經濟參考報 近年來，一些中藥企業有志于國際化，勇敢地走出去，其中一些企業將目標瞄向了世界上對藥品管理最為嚴格的美國市場，希望借此敲開中藥通向世界的大門。他們雖然都取得了顯著成效，但迄今還沒有一種中藥以治療性藥品通過美國FD A批準，中藥進入美國市場並進而進入國際市場之路仍然漫長而曲折。這些先行企業渴望在走出去的過程中能得到國家政策的更強有力的支持和幫助。

復方丹參滴丸：走國際化道路需政策扶植"多年來，中醫藥國際化之路並不順暢，迄今還沒有中藥以治療性藥品通過美國FD A批準。"天士力制藥集團股份有限公司董事長閆希軍接受記者採訪時指出，政府應該對明確實行國際化戰略的醫藥企業進行政策扶植。2011年11月18日，其全資子公司天士力北美藥業宣布，與IC O N和PA R EX EL兩家全球領先的委托合同研究機構簽訂復方丹參滴丸全球III期臨床研究合作意向。這是至今關于復方丹參滴丸最新信息。熬到這一結果，天士力等了13年。13年前，對于最先扛出"中藥現代化"大旗的天士力，圍繞在其身邊的幾乎都是一邊倒的懷疑和爭論。1994年，40歲的軍人閆希軍拿到了復方丹參滴丸國家新藥證書。1997年，復方丹參滴丸以藥品身份第一個通過FD A新藥臨床用藥申請，正式邁出了國際化的第一步。閆希軍說："盡管我們通過了申報，但按照FD A的標準做對照後才發現，自己的差距實在太大了。"這一年是1997年，天士力一路高歌猛進的國際化道路戛然而止，這一停就是十年。"沒錢，當時測算下來，需要至少五六億美元的資金，這對還處在企業初創期來說，是個天文數字。"閆希軍談到，而更關鍵的問題來自技術、人才和新型工業化的標準和理念。天士力臥薪嘗膽十年。十年間，天士力按照現代企業制度進行股份制改造上市，不斷引進和培養人才，先後承擔並完成30多項國家科研攻關重點項目，獲得國家授權專利380多件，有90多項專利在60多個國家和地區獲得授權。2007年，天士力再次啟動復方丹參滴丸美國FD AⅡ期臨床試驗。臨床試驗在美國紐約、佛羅裏達、德克薩斯和加利福尼亞等分布于美國東南西北中地區的15個臨床中心，完全按照國際公認的臨床試驗標準嚴格進行。2009年底，全部研究順利結束。結果顯示，對國際公認的治療心絞痛的黃金療效指標(即運動耐量試驗)及其它療效指標，都一致地指向同一個方向並且遵循幾乎相同的量效規則，而且在臨床上及統計上均有顯著意義。更重要的是，臨床試驗中沒有出現藥物相關的不良反應，這在任何西藥的研究中幾乎是不可能的，充分證明復方丹參滴丸優于化學藥物，這對澄清人們對中藥的偏見有重要的現實意義。2010年8月，天士力宣布，復方丹參滴丸圓滿完成美國FD AⅡ期臨床試驗，將申報最後一步的Ⅲ期臨床試驗。回顧復方丹參滴丸國際化之路，閆希軍希望，政府能在研發、技改項目資金、企業融資、稅收等方面提供支持。對正處于國際市場開拓期的自主創新藥物，實施專利補償期限制度。對于成功走入國際市場的現代中藥品種，延長中藥保護品種期限。

血脂康：國際化最難的是資金"美國F D A的門檻並非高不可攀。"綠葉制藥集團北大維信公司總經理段震文在血脂康美國二期臨床研究成功後感言。FD A並不"可怕"，它能實事求是地接受對臨床方案的不斷改進和完善。但更為重要的是，它對研究的要求絲毫不會降低，要獲得通過，沒有任何捷徑，惟有"過硬"二字。血脂康FD A二期臨床研究項目2010年獲得國家"十二五"重大新藥創制專項支持，2011年初正式啟動。2013年1月，順利完成了美國二期臨床試驗。7月將與美國FD A就三期臨床試驗的情況開會溝通。據段震文介紹，1996年，血脂康在國內上市不到1年，北大維信即將血脂康膠囊的原料特制紅曲，作為保健品出口美國，很短時間內就進入了全美3.5萬家超市。然而，2000年7月美國上訴法院的最終裁決，使北大維信的特制紅曲黯然退出美國市場。被中國人使用了千余年的中藥只能披著保健品、食品添加劑的外衣在海外"打遊擊"，而不能名正言順地以藥品的身份走出國門，這段無奈的經歷讓段震文萌生出一個願望：讓血脂康以藥品身份闖進國際主流市場！這個想法雖然有些"膽大妄為"，但卻不無根據：血脂康是以特制紅曲為原料，採用現代生物技術精制而成的現代調脂中藥，其主要有效成分和作用機理明確，質量穩定可控，臨床安全有效，擁有指紋圖譜質量標準、藥代動力學研究和大樣本循證醫學研究，基本具備了藥品有效、安全和穩定的科學基礎，只要創造條件不懈努力，有望通過FD A的批準。2006年，北大維信正式向FD A提交新藥申請，2008年獲得FD A二期臨床試驗的批復，在國家重大創制專項支持下，在綠葉集團國際化戰略推動下，2011年初該研究終于正式啟動。2013年1月，美國堪薩斯大學醫學中心臨床專家M arioty教授報告了血脂康美國二期臨床研究結果：該研究共入選116例血脂異常患者，隨機分為安慰劑組和高劑量(2400毫克/天)、低劑量(1200毫克/天)治療組，觀察12周。結果顯示，血脂康能顯著降低患者低密度脂蛋白膽固醇(LD L-C)水平，並能全面調節總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和載脂蛋白等血脂指標。血脂康1200毫克/天持續應用8周降低LD L-C達28%，劑量加倍降幅增加4.5%，具有與他汀類藥物類似的量效關係。同時，血脂康安全性良好，未發現明顯的肝酶異常等不良反應。該項研究是國內臨床機構首次參與調脂中藥在FD A的注冊臨床研究，對國內臨床研究與國際水平接軌是一次有益的嘗試。該項研究的順利完成為血脂康在美國進行Ⅲ期臨床研究提供了客觀依據。國際化最難的是資金。"2008年FD A許可血脂康開展二期臨床後，考慮到巨大的資金投入，我們本想尋求國際資本合作完成。但加盟綠葉制藥後，劉殿波董事長毅然決定自己來啃這塊'硬骨頭'。"段震文說起這段往事，至今感動不已。根據艾美仕市場研究公司的分析，目前每一種批準的新藥研發費用大概在13億至17億美元之間。這對成立僅十余年、迄今年銷售收入不過數十億元人民幣的綠葉制藥來說，顯然是筆巨資。綠葉制藥集團副總裁李又欣指出，每年將10%的銷售收入用于研發，研發投入比例居國內制藥企業前列。綠葉制藥希望未來5年左右的時間能有一至兩個產品在美國上市。

桂枝茯苓膠囊：做好臨床方案方能進入國際市場 蕭偉是江蘇康緣藥業股份有限公司的董事長，該公司是知名中藥上市公司。1996年，科技部"中藥現代化研究"項目啟動，並提出了"敲開FD A大門"的口號。1998年，科技部在攻關項目和國際化示范項目中，推薦了八個企業的八個中藥品種以藥品形式申請美國FD A認證，江蘇康緣藥業的桂枝茯苓膠囊就是其中的一個。"當時科技部一號召，企業全動起來了，選品種，寫標書，先給省裏報，省裏再選送給科技部。"蕭偉告訴記者，當時國內掀起了"中藥現代化""中藥國際化"的高潮。1999年9月，科技部批準了康緣藥業的桂枝茯苓膠囊。新藥在美國上市需執行一係列申請手續。FD A要對該新藥的藥理、毒理及安全性等做嚴格的技術檢測，包含23項試驗，大約1000例臨床，至少需八年時間，費用在一億美元以上。蕭偉意識到，桂枝茯苓膠囊要順利進入臨床，之前要做好兩個準備工作：一是選好適應證，這個適應證一定要能填補西醫藥的空白或者說對其臨床起補充作用；二是做好臨床方案。"與代理公司溝通之後，得到了更為清晰的思路。"蕭偉深有感觸地說。FD A在2000年1月13日通過了桂枝茯苓膠囊的臨床申請。而從1999年到2001年，蕭偉的團隊花了三年時間，在北京數家醫院補做臨床試驗，篩選適應證。然而就在這時，"9‧11"事件爆發了。這不僅幾乎毀滅了所有的注冊材料，而且也使康緣與合作機構失去了聯係。FD A在2004年通過《植物藥指南》，這才打開了植物藥作為治療性處方藥注冊的大門。而康緣經過幾年的努力，也通過了FD A的臨床預審(即Ⅰ期臨床)。專家會之後，FD A隨即批準了桂枝茯苓膠囊可以進入Ⅱ期臨床。2007年4月，康緣終于啟動了桂枝茯苓膠囊在FD A的Ⅱ期臨床。據了解，目前，Ⅱa期臨床試驗已經結束，Ⅱb期臨床試驗進展順利。