(罕病藥品Heme Arginate) porphyria紫質症表現: 腹痛&癲癇

原來真有吸血鬼？ 好醫師新聞網 2017/04/05記者邱秉維／苗栗報導 小說中的吸血鬼到底存不存在我們的世界？人體中的血紅素是由血基質及球蛋白鏈所構成的，而血紅素合成過程中的血基質受基因突變或環境毒害而無法產生正常之血基質，病人會發生嚴重貧血，身體上還會帶有大片的色素沉積，破壞病人嘴唇、牙齦、耳朵和鼻子，使他們露出尖利的、狼一樣的牙齒，這是紫質症的症狀，推估其發生率大約為25萬分之一。苗栗為恭醫院急診醫師徐裕超指出，血基質之中間產物是一種光敏色素，聚集在人的皮膚、骨骼和牙齒上。大多數不正常血基質在黑暗中呈良性，不會對身體造成什麼危害，但一旦接觸陽光，轉化為可以破壞肌肉和組織的毒素。目前發現能引起至少8種類型的血紫質症。徐裕超醫師指出，紫質症泰半為體染色體顯性遺傳，合成血基質(heme)的酶出現了異常所致，造成血基質前驅物在體內堆積，而這些化合物依照所缺乏酶的不同對人體是具有不同程度之毒性。紫質症不是單一病類，而是由一群相類似的疾病所組成，疾病的成因可為先天遺傳與後天發生，依據臨床症狀，紫質症可以大致分為三種：(1)第一種是只有純粹皮膚的症狀，比如說出現異常斑點或是對太陽光異常敏感，曬太陽後會紅腫、疼痛、起水泡，而且痊癒得很慢，康復後會變色或留下疤痕。(2)第二種則是會出現神經或是精神學上症狀的，例如神經病變也會造成手腳疼痛、頭痛、肢體無力等，精神異常、混亂、幻覺、或是自主系統失調的症狀。(3)第三種則是同時出現皮膚和精神神經方面的症狀。其中最常見的是急性漸歇性紫質症(acute intermittent porphyria)，這屬於上述第二種類的紫質症，最常出現的症狀是急性間歇性腹痛或是心悸、高血壓等自主神經症狀，有相當的比例還會有幻覺甚至是類似知覺失調(精神分裂)等精神異常然情形，如果不能早期發現控制症狀，一旦演變成嚴重的神經病變而導致肢體極度無力還會致命。雖然此病是屬於顯性的遺傳疾病，然而有九成左右帶有缺陷基因者，並不會發生症狀，故早期診斷非常的不容易。徐裕超醫師表示，紫質症第一次發病大概都在青春期左右，女孩子大概為男孩子的兩倍，通常一些外來的因素會引發紫質症，比如說荷爾蒙、藥物、營養不良或是感冒、腹瀉等疾病都是誘發因子，如果有不明的急性腹痛、絞痛又查不出原因的時候，可以請神經科醫師加以詳細檢查是否有紫質症的可能。大部分急性間歇性紫質症都很容易把症狀控制住，一般急性的病人除了有嚴重的腹痛外，往往還會嘔吐﹑噁心或是食慾不振。急性發作之處理：(1)支持性治療：提供足夠的營養，若能夠進食則盡量進食，若不能進食則打葡萄糖水補充營養。(2)特定性治療：急性發作乃是因為體內heme的需求增加，所以治療方式就是直接給予heme，使其啟動負回饋機制，發作情況即可被緩和下來。衛生福利部公告為適用罕見疾病防治及藥物法之藥品Heme Arginate(一種血基質的化合物) 作注射。(3)症狀治療：對於病人出現的疾病症狀給予適當處理，如電解質不平衡、疼痛問題(在急性發作時，病患疼痛會十分劇烈，通常需要用到嗎啡(morphine)才有辦法止痛)、止吐的問題等。此外，也需要觀察患者是否出現精神症狀。徐裕超醫師強調，紫質症是一種罕見疾病，臨床統計估計發生機率約30萬分之1，目前仍無治癒方法，只能針對紫質症的病徵進行治療。在苗栗中港溪流域人口約25萬人，推估可能有一位病人在北苗地區，因此，急診及精神科醫師亦應注意此罕見疾病。總而言之，儘早發現控制症狀、避免接觸陽光與紫外線，及平時注意避免接觸誘發因子為面對紫質症的不二法門，醫師對於(1)年輕女性至急診有反覆腹痛，(2)精神異常﹑混亂﹑肢體無力﹑幻覺﹑或是自主系統失調的症狀，(3)葡萄酒樣尿液之紫質症徵象之警覺性非常重要。

急性間歇性紫質症的治療 撰文：嘉義長庚紀念醫院 藥劑科 張展維 江睿玲 鄭奕帝 撰文日期： 2007-11-07更新日期：   2016-09-19一、前言 紫質症(porphyria)是種相當罕見的疾病，它不是單一病類，而是由一群相類似的疾病所組成，有先天遺傳來的也有後天造成的。目前為止，紫質症已知至少有七種類型，依生成部位的不同，可分別歸屬為hepatic porphyrias（肝臟型紫質症）或erythropoietic porphyrias (紅血球生成型紫質症)，此七種類型分別是合成血基質途徑中的不同酵素缺陷所造成。而本文欲介紹的急性間歇性紫質症（acute intermittent porphyria），屬於急性肝臟型紫質症之一，是少見的自體顯性遺傳性疾病，也是所有紫質症中症狀最嚴重的。

二、病因 製造合成血色素（heme）的第三個酵素—紫質膽質原脫氨基酵素(porphobilinogen deaminase )發生突變，造成此酵素的活性不足，進而使紫質膽質原(porphobilinogen)無法順利轉換成hydroxymethylbilane(HMB)，以致含heme蛋白質的合成不足及血色素的先驅物質物堆積過多而致病。患者的血球細胞或肝臟細胞內的酵素活性低於一般人的50%，一般而言，這樣的酵素活性就足以維持正常身體功能，並不會有特別的臨床表癥，但是一有其他的刺激或干擾因子影響此酵素系統時，就會造成急性發作。三、流行病學：急性間歇性紫質症算是少見的疾病，帶有異常基因的盛行率，估計約為十萬分之一到萬分之一，跟調查的地域有很大的關係。如有些歐洲地區報告高達二千分之一以上，而日本有報告約為十萬分之一點五。通常女性患者多於男性，大部分的患者於20~40歲發病。而台灣至今只有數篇的個案報告而已，且並沒有流行病學的統計。四、症狀及徵候 紫質症每種類型的患者臨床症狀不盡相同，有些皮膚非常敏感，輕微碰撞即產生傷口且不易癒合，有的對陽光非常敏感，皮膚經照光後會產生水泡、結痂和色素沉著，有些類型則會腹痛，嘔吐或焦躁、沮喪、迷惘與精神錯亂等的精神症狀，甚至有些患者沒有症狀。而急性間歇性紫質症臨床表現，是以反覆性肚子痛、神經功能失常來表現。在症狀方面，腹痛是紫質症最常出現的症狀，而且會有類似腸阻塞的症狀表現：腹痛、嘔吐、便秘。原因是自主神經系統病變造成腸動失調。對週邊神經系統的影響，多是在運動神經方面，且大都是在近端的肌肉。五、診斷 急性間歇性紫質症的診斷，主要是根據臨床的症狀與尿液的檢驗，患者的尿液可偵測出高量的ALA（amionolevulinic acid）與PBG（porphobilinogen）。患者尿液中高濃度且無色的PBG，在光照下會漸漸凝聚轉變成紅棕色的質複合物，因此需注意到要發病前尿液的顏色會轉變成紅棕色，或病情好轉時顏色也會逐漸轉變正常琥珀色。六、治療 治療分成預防發作及急性發作治療，預防發作最好的方法為避免危險因子，因為這些危險因子都會誘發δ-ALA synthetase的活性。1.預防發作:預防某些促發因子，例如藥物、陽光、月經、酒精、抽煙甚至節食都會造成疾病的急性發作，這些因子會使紫質或其前驅物突然大量累積。普遍的促發因子是藥物，當患者有需要任何用藥時，請向醫生確認藥物是否對紫質症的患者是安全的， 而藥物對疾病的影響，應避免使用會活化肝性代謝系統的藥物， 因為δ-ALA synthetase的活性，會因而同樣的被活化，導致疾病的急性發作或惡化疾病的病程。即使是一般的滋補品、中草藥甚至是避孕藥都要確實注意。如果急性發作是因為生理周期，可服用長效黃體激素（LHRH）類似物，如leuprolide來抑制排卵，降低週期性之月經期發作，這樣的治療需要一群專業人員，如：婦科醫生及其他相關醫生共同參與評估。當需要進行手術時，也須告知外科醫生與麻醉師患有紫質症，因為某些麻醉藥品對患者而言是非常危險的，麻醉師可用較安全的麻醉藥物取代。此外飲食要規律，節食或暴飲暴食都可能促使發病。患者最好避免含酒精的飲料以及抽煙，以免疾病的急性發作。2.急性發作的治療：抑制porphyrin的合成及症狀治療。在抑制porphyrin的合成方面，注射human hemin (normosang®)或給予大量碳水化合物都可以抑制porphyrin的合成。一開始有症狀時，應立即點滴注射高張葡萄糖溶液或口服高濃度的葡萄糖及碳水化合物（450~600 gm）; 發作起始時，越早開始hemin治療， 其治療效果越好，給予hemin能降低heme的不足，並由於回饋作用而抑制porphyrin合成酵素(δ-amino-levulinic synthase)的活性，而降低porphyria的生成及heme的有毒前驅物。 hemin每日劑量3 mg/kg（每日劑量以不超過250 mg）， 以連續靜脈輸注(至少30分鐘)， 輸注後再給予0.9% NaCl清洗靜脈10~15分鐘， 給予連續四日。通常在開始治療2-4天後腹痛及腸胃症狀會改善，但神經系統症狀之改善則較不明顯，文獻指出，亦可採取每月一次的固定療法，以預防急性復發。另一個神經學方面的表現為癲癇，發生率約為10~20%，在合併低血鈉的病人，發生率會更高。而多數抗癲癇藥物會誘導δ-ALA synthetase活性，故都不能使用於紫質症的癲癇控制，故藥物的選擇非常困難。回顧文獻發現，發作期間使用會誘導δ-ALA synthetase活性的抗癲癇藥，會導致末稍神經病變更為明顯（四肢劇烈疼痛及無力），有少數案例會有呼吸肌麻痺，甚至呼吸衰竭。原則是避免選用CYP 450的誘導劑，重積性癲癇可以用diazepam, 5 mg IV（總量可至30 mg）, lorazepam, 2~ 4 mg IV；長期的控制，可以使用 bromide, 3~5 g/day（須將血中濃度保持在60~ 90 mg/dl） 或clonazepam 0.5~1 mg tid。癲癇也可利用鎂離子或gabapentin及vigabatrin治療，但臨床經驗有限。為減輕患者的疼痛，可使用morphine或meperidine等止痛劑；焦躁的症狀，可藉由控制心跳過速或高血壓的治療藥物，如propanalol來舒解。七、病例報告 這是一位27歲的女性病人，身高160公分及體重50 kg。因為急性腹痛合併嘔吐而入院，病人入院時血壓：120/80 ㎜Hg，心跳：108下/分鐘＆ 腸蠕動音較少。其他理學檢查並無明顯異常的發現。血液生化檢查發現血鈉偏低：118 meq/L及Scr：1.8 mg/dl。回顧病史發現：去年即因機械性腸阻塞而進行手術，但找不到特定病因。這次入院，除急性腹痛外，另有四肢無力及酸麻的情形。之前沒有類似的表現，發病前病人沒有服用任何的藥物，也沒有喝酒。經醫師初步診查，未發現明確病因入院後間斷發生全身性癲癇，接受phenytoin來控制癲癇，病情並未改善，於入院1週後，因癲癇發作合併呼吸衰竭，而轉至加護病房。加護病房的生化檢查結果(尿液呈葡萄酒紅色， 及尿液分析結果PBG 184.87 mg/d, δ-ALA 70.91 mg/d大於正常值甚多 ＆ porphyrin 2+，綜合症狀表現而確立診斷為急性間歇性紫質症，醫師暫停使用會惡化疾病的phenytoin（因其會誘發肝性δ-ALA synthetase 活性），並給予每天給予hemin 150mg，治療4天， 並參考文獻建議控制相關併發症 。爾後，病情穩定轉出加護病房。