癌症標靶治療 焦點轉向免疫標靶

提高癌存活率，繼手術、放療、化療後，第四項武器是癌症免疫療法作者：方麗華（和信治癌醫院資深臨床藥師） 2015.06.11首屆唐獎生技醫藥獎頒給了免疫學家美國艾利森博士與日本學者本庶佑，他們的基礎研究與發現，為癌症治療帶來全新的策略。他們分別發現T細胞表面的兩種受體CTLA-4及PD-1，這是免疫系統的「煞車」。卸除煞車就可活化T細胞，進而殺死腫瘤。腫瘤是人體驅動細胞分裂的基因出現異常，導致細胞的分裂與生長失去控制。腫瘤細胞的基因組成相當不穩定，會產生許多新的蛋白質分子，但這時的免疫系統又成了個大近視，無法辨識腫瘤細胞。同時這些腫瘤細胞又有超強的適應性，有許多伎倆可以躲避免疫系統的攻擊。過去多年來，人類利用手術、放射療法以及化學療法，做為提高癌症病人存活率的三大武器，儘管療法持續改進，療效跟著提高，癌症治療仍然面臨瓶頸，人們對於一些特別棘手的癌症，例如轉移性黑色素瘤、胰臟癌等，也幾乎還束手無策。 艾利森及本庶佑分別發現人體藉由CTLA-4及PD-1啟動免疫反應的「煞車」機制，並不約而同採取「阻斷煞車器功能，讓免疫反應加速，進而殺死腫瘤細胞」的策略，開創癌症免疫療法的新頁，在近年的臨床試驗當中大獲成功，成為人類抗癌戰役當中的第四項武器。2013年，癌症免疫療法登上《科學》雜誌封面，獲選為當年度科學突破之最，期刊總編輯在評論當中不諱言指出，選擇這個具有臨床性質的議題做為年度大事，似乎背離了《科學》的定位；但是編輯群經過激烈辯證及檢驗，還是肯定了癌症免疫療法的歷史意義，儘管它的未來還充滿著許多不確定性。目前以阻斷CTLA-4煞車器功能，已上市的藥物有ipilimumab ，屬於PD-1的煞車阻斷器有nivolumab 與Pembrolizumab。轉移的黑色素瘤是腫瘤科醫師的噩夢，能活過10年少於 10%，雖然手術與放射性治療有其角色，化療還是佔有最重要角色，使用單一化療的反應率只有 5% 到20%。併用化療與免疫化療(如介白素2)雖然反應率提高了，卻因為藥物毒性，病人並沒有活得更久。 dacarbazine 是在1975年美國食品藥物管理局(FDA)核准上市後，30年來dacarbazine 是唯一的標準治療。1998年FDA 核准了高劑量介白素2 (商品名: 普留淨注射劑(Proleukin)用於轉移黑色素瘤，有少部份的病人可獲得好處。因為疾病生理的更多了解，於是近年來也出現了有願景的治療方法。2015年《新英格蘭期刊》比較了化療dacarbazine 與免疫煞車阻斷劑nivolumab治療結果，ㄧ年後，病人存活率在的dacarbazine 是42.1%；nivolumab 是72.9%。腫瘤縮小在化療組是13.9%；免疫組是40%。效果nivolumab 遠遠贏過dacarbazine；副作用同時也勝出，較少。常見的副作用是疲倦、皮膚癢、嘔心。2015年4月《新英格醫學期刊》又比較了兩種免疫煞車阻斷劑併用(ipilimumab and nivolumab)比上單一種免疫煞車阻斷劑(ipilimumab)的效果比較，結果雙打使腫瘤變小有61%，腫瘤完全消失有22%；單打這方腫瘤變小只有11%，而且沒有人的腫瘤完全消失。不過雙打的3-4級的副作用(表示副作用需要處理)高達54%；單打ipilimumab組只有24%。30年磨一劍，從此全面改寫了轉移性黑色素瘤的治療，化療將退出歷史。免疫治療登基做王。排隊的標靶免疫治療藥物目前如下: Ipilimumab (Yervoy®), vemurafenib (Zelboraf®), trametinib (Mekinist®), dabrafenib (Tafinlar®), pembrolizumab (Keytruda®), nivolumab (Opdivo®)。唯一美中不足的是併用兩種免疫煞車阻斷劑ㄧ次施打要價是100萬左右，整個療程的藥費超過千萬。