腫瘤細胞療法，中國大步向前 藥明康得1月25日 自去年兩款療法先後問世之後，CAR-T療法公司並沒有放緩前進的步伐。 今年1月，諾華（Novartis）率先宣佈Kymriah（tisagenlecleucel）向FDA遞交了補充生物製劑許可申請（sBLA）並且獲得優先審評資格，用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。去年8月Kymriah首次獲批是適應症是B細胞前體急性淋巴性白血病（ALL）。 除了ALL和DLBCL，多發性骨髓瘤是CAR-T療法有望突破的下一個適應症。bluebird公司開發的bb2121針對多發性骨髓瘤，雖然目前還沒有獲批，但已經獲得了美國FDA的突破性療法認定和歐洲藥品管理局（EMA）的PRIME資格。去年12月的美國血液病學會（ASH）年會上公佈的最新1期臨床結果顯示療效出色，94％（17/18）的患者出現客觀緩解。 令國內患者期待的是，中國在腫瘤細胞療法方面緊跟國際水準。據彭博社消息，目前中國正在進行153項CAR-T研究，僅次於美國的186項，而且不少試驗取得了非常好的療效。南京傳奇是中國CAR-T細胞療法領域的新星。去年6月，該公司在ASCO年會上公佈了LCAR-B38M治療多發性骨髓瘤獲得100%客觀緩解率的驚人療效資料。12月，南京傳奇在中國遞交了首個CAR-T療法的臨床申請。緊接著，又與強生旗下的Janssen Biotech達成合作協定，轉讓其重磅CAR-T療法LCAR-B38M的開發、生產、以及市場推廣許可，預付款高達3.5億美元。 截至目前，國內已有6家企業的CAR-T細胞治療申請臨床，分別是南京傳奇的LCR-B38M，科濟生物的靶向磷脂醯肌醇蛋白多糖-3（GPC-3）的CAR-T療法，以及銀河生物、上海恒潤達生、博生吉安科和明聚生物的靶向CD19的CAR-T療法。密集的臨床申請，以及優先評審等監管政策支持，都在加快推動CAR-T在國內的快速開發和上市進程。
除了CD19，還有哪些新靶點 除了致力於實現細胞療法在各種癌症領域的全部潛力，研究機構和公司也在驗證新靶點。目前CAR-T療法的最常見靶標是CD19，一旦患者的癌細胞不產生CD19蛋白，就會對治療沒有反應。另外，一些原本表達CD19的癌細胞，會在CAR-T療法的壓力下不再表達CD19蛋白。去年底，斯坦福大學醫學院（Stanford University School of Medicine）和美國國家癌症研究所（NCI）的科學家進行了一項1期試驗，受試者是15名對CD19 CAR-T療法無反應，或者治療後復發的ALL患者，他們接受了靶向CD22的CAR-T治療，緩解率達到73%。 無獨有偶，西雅圖兒童醫院（Seattle Children's Hospital）也開展了一項全新的CAR-T療法試驗，採用首款能同時靶向CD19與CD22的CAR-T細胞療法，治療ALL患者。初步結果顯示，這款雙靶點的CAR-T療法有望將ALL復發率降低50%。CD123廣泛表達於人類血液系統惡性腫瘤，包括急性骨髓性白血病（AML），ALL和霍奇金淋巴瘤等，也是一個具有吸引力的靶點。Mustang Bio公司的MB-102就是一款靶向CD123的CAR-T細胞療法，正在進行治療母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）以及AML的1期臨床研究，並且觀察到完全緩解。
腫瘤免疫療法組合 當前的CAR-T細胞療法顯示出了顯著的療效，但適應症還局限在血液腫瘤當中，明顯的毒性也限制了更廣泛的應用。另外，腫瘤免疫療法檢查點抑制劑（如PD-1/L1單抗）也面臨單一用藥的瓶頸，因此有公司正在結合這兩種突破性療法，希望發揮更大的療效。今年1月，Kite公司的Yescarta與羅氏（Roche）的PD-L1單抗（Tecentriq）聯合治療DLBCL的1/2期臨床資料出爐，總體有效率（ORR）為89%，完全緩解率（CR）為56%，優於Yescarta（CR=40%，隨訪1年）和Kymriah（CR=30%，隨訪6個月）單藥治療的效果；另外還發現聯合療法使患者外周血中的CAR-T細胞的數量有增加的趨勢。Kite還與輝瑞（Pfizer）達成最新合作，評估Yescarta與輝瑞的完全人源化4-1BB單抗utomilumab（PF-05082566）治療大B細胞淋巴瘤的效果。此外，Juno的在研CAR-T細胞產品JCAR014也與阿斯利康的PD-L1抑制劑Durvalumab聯合開展治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的臨床試驗。
下一代細胞療法 經過驗證的科學基礎，充滿潛力的臨床轉化前景，以及未滿足的臨床需求，使得越來越多的公司加入腫瘤細胞療法領域。去年12月，位於美國麻塞諸塞州劍橋市的生物技術初創新銳Obsidian Therapeutics公司完成了4950萬美元的A輪融資，由穀歌風投領投。Obsidian公司希望通過獨特的"不穩定結構域"（destabilizing domains）技術平臺，對細胞進行改造，生成小分子融合蛋白，在藥理上對CAR-T療法進行調控，實現提高CAR-T療法的安全性、療效、以及耐久性的目的。國內方面，細胞療法的產業和商業化進程進入快車道。新年伊始，專注於T細胞受體（TCR）的細胞治療產品研究與開發的廣州香雪製藥宣佈與GE達成細胞生產方面的戰略合作。上海優卡迪與海南海藥也在細胞治療領域開展合作，計畫在海南博鼇國際醫療旅遊先行示範區投資建設一個基因與細胞治療中心。在去年12月份的ASH年會上，優卡迪曾公佈其CAR-T療法治療多發性骨髓瘤的最新臨床資料，8名患者均有不同程度的緩解。值得一提的是，這項研究中，有兩名患者接受了由半相合供體外周血T細胞製備而成的CAR-T療法。這有望為自體CAR-T療法不起作用的患者提供新的治療方案。我們期待更多的細胞免疫治療研發成功並且順利上市，為生物醫藥行業帶來新的活力，給予患者更多希望。
參考資料：
[1] Stanford, NCI Researchers Discover New CAR-T Target With Early Study Data
[2] Stanford trial points to a new CAR-T drug, spotlighting a fresh target for next-gen cell therapies
[3] Clinical trial suggests new cell therapy for relapsed leukemia patients
[4] Seattle Children's Opens First CAR T-Cell Immunotherapy Trial in the U.S. for Children and Young Adults With Leukemia that Targets CD22 and CD19 Proteins Simultaneously
[5] Seattle Children's opens first pediatric CAR T-Cell trial targeting CD22 and CD19 proteins
[6] bluebird, Celgene Tout 'Unheard of' Early-Stage Multiple Myeloma Data
[7] Obsidian Therapeutics Announces $49.5 Million Series A Financing to Develop Controllable Cell and Gene Therapy Products
[8] Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with Chinese Company Legend Biotech to Develop Investigational CAR-T Anti-Cancer Therapy
[9] Primary analysis results from Novartis pivotal JULIET trial show Kymriah(TM) (tisagenlecleucel) sustained complete responses at six months in adults with r/r DLBCL, a difficult-to-treat cancer
[10] Kite Announces Long-Term Data From Pivotal ZUMA-1 Study of Yescarta™ (Axicabtagene Ciloleucel) in Patients With Refractory Large B-cell Lymphoma
[11]Axi-Cel Plus Atezolizumab Active, Safe in DLBCL
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