糖化血红蛋白：监测血糖控制的标志物

 发布时间：2012-8-10 来源：药品资讯网信息中心

发现：HbA1C与糖尿病相关性 20世纪60年代初，美国科学家胡伊斯曼（Huisman）和迈林（Meyering）首次用色谱法证明了糖化血红蛋白（HbA1C）的存在。进而布克金（Bookchin）和盖洛普（Gallop）等进一步证实糖化血红蛋白是血红蛋白β亚基的N端与1个己糖相连构成的糖蛋白。 同时，伊朗科学家拉赫巴尔（Rahbar）报道了糖尿病与糖化血红蛋白升高有关。1976年，邦恩（Bunn）等发现糖尿病时升高的糖化血红蛋白主要是HbA1C，同年，凯尼格（Koenig）等证实，HbA1C水平与空腹血糖浓度相关，1977－1984年，大量研究证实了这一现象。研究证实，HbA1C是人类血液中葡萄糖与红细胞中的血红蛋白形成的非酶促的稳定糖基化产物。其形成过程是先由血红蛋白β亚基的N端缬氨酸与葡萄糖的醛基发生加成反应，快速形成不稳定的中间产物醛亚胺（此反应迅速可逆），再解离或经Amadori分子重排后形成HbA1C（醛酮结构，此反应过程是缓慢和不可逆的）。HbA1C一旦形成，即存在于红细胞120天的整个生命周期中，并与血糖浓度成正比。通过对HbA1C随血糖变化的动力学研究，研究者发现，HbA1C从初始水平达到形成50%的HbA1C的稳定状态，所需时间为30天。31～60天、61～90天、91～120天时，平均血糖水平对HbA1C影响力依次为25%、15%和10%（见图1）。因此，通过观察HbA1C水平即可监测糖尿病患者过去120天内总体的血糖控制状况。

应用：HbA1C与糖尿病诊断 传统的糖尿病筛查和诊断是基于血糖水平变化，主要方法为血糖水平检测，包括空腹血糖（FPG）、随机血糖、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）等。而HbA1C诊断糖尿病是基于血糖水平与长期并发症的关系。1997年，国际糖尿病诊断与分类专家委员会重新审视了糖尿病诊断的基础，基于3项有代表性的人群队列流行病学研究的数据，即分别在埃及人(1018例)、Pima印第安人(960例)和美国国家健康和营养调查(NHANES)人群(2821例)中的研究。这些研究均对受试者眼底照相或用检眼镜直接检查法进行了糖尿病视网膜病变(DR)的评估，并同时测定了空腹血糖、OGTT试验的2小时血糖（2hPG）及HbA1C以评估血糖水平。结果表明，在某个血糖水平以下，DR的患病率很低，而高于此水平时DR的患病率呈线性显著增加。当DR的患病率以这3种血糖检测方法的十分位数表示时，在每个人群中DR的患病率开始增高时，各种方法的十分位数是相同的。此外，在这3个人群中，DR增加的血糖阈值也是相似的。这些数据显示了血糖和DR风险之间存在明确的相关性。从而替代了以前把发生有症状的糖尿病风险的血糖值作为糖尿病诊断依据的观念。尽管专家委员会1997年报告考虑了这种选择，但并不建议将HbA1C用于糖尿病的诊断，部分原因是因为HbA1C检测尚未标准化。需要明确指出的是，HbA1C作为糖尿病诊断、筛查的指标，都是基于流行病学调查的结果，以及HbA1C测定结果具有可比性的前题。基于美国、瑞典、日本为代表的国家的HbA1C检测标准化进展，以及国际临床化学与医学实验室联盟（IFCC）全球标准化工作的不断完善，2009年国际专家委员会推荐采用HbA1C诊断糖尿病。在考虑了误诊糖尿病所带来的不良后果及花费和不能及时诊断糖尿病所带来轻微的临床后果之间的平衡后，该委员会推荐， HbA1C≥6.5%作为非妊娠糖尿病的诊断标准。2010年，美国糖尿病学会（ADA）对国际专家委员会的建议给予充分肯定，并正式确定将HbA1C作为糖尿病诊断的标准之一，诊断糖尿病的切点定为≥6.5%。同时ADA建议，将HbA1C介于5.7%～6.5%的患者归为"糖尿病高危人群"。这类人群的糖尿病和心血管疾病风险均升高，应通过改善生活方式来降低发病风险。2011年，世界卫生组织（WHO）发布《应用糖化血红蛋白诊断糖尿病》的咨询报告，正式推荐在有条件的地区采用HbA1C诊断糖尿病，诊断切点为HbA1C≥6.5%，并建议对于HbA1C<6.5%的个体不排除经血糖检测诊断糖尿病的可能。目前，在美国、欧洲、澳洲以及日本等国家和地区，HbA1C即是糖尿病的监测指标，也是糖尿病的诊断和筛查指标。局限：多因素影响HbA1C检测分析HbA1C的生成过程，就容易发现许多与患者相关或实验室检测相关的因素，都有可能影响HbA1C检测结果的准确性。例如：

（1）某些血红蛋白（Hb）亚型，如HbS、HbC、HbF和HbE等血红蛋白病的存在，会影响HbA1C检测结果；

（2）任何改变红细胞寿命的因素都将导致HbA1C结果不准确，如溶血性贫血、慢性疟疾、再生障碍性贫血、大量失血和出血等；

（3）饮食和药物，如抗氧化剂（维生素C和维生素E）能抑制Hb的糖基化，可造成测定结果偏低，服用阿司匹林可使HbA1C轻微升高等；

（4）妊娠时Hb相对降低，HbA1C不能真实反映血糖水平；

（5）某些进展迅速的1型糖尿病，HbA1C的缓慢合成无法赶上血糖急剧升高的速度，易造成漏诊；

（6）某些非疾病状态（如年龄、种族等）对HbA1C的影响尚未明确，有研究认为，30岁后，年龄每增长10岁，HbA1C会增长0.1%；

（7）高原地区居民，由于慢性缺氧造成Hb量的改变，继而可导致HbA1C基础水平与平原地区存在差异。由于HbA1C检测方法超过30种，那么目前，最重要的问题是HbA1C检测标准化问题。由于我国HbA1C测定标准化工作还处于起步阶段，各检测方法间的检测结果的可溯源性和可比性，以及临床实验室HbA1C测定总误差尚未能满足临床需求，于是，2010版《中国2型糖尿病防治指南》不推荐HbA1C作为现阶段糖尿病的诊断方法和诊断标准。成人血红蛋白（Hb）主要由HbA、HbA2和HbF构成，其中HbA占97%，HbA又可分为非糖基化血红蛋白，即天然血红蛋白HbA0(在HbA中占94%)和糖化血红蛋白HbA1(在HbA中占6%)。根据糖化位点和反应参与物的不同，HbA1可进一步分为HbA1a、HbA1b和HbA1C等亚组分。HbA1a是HbA1与1,6-二磷酸果糖结合而成；HbA1b是由丙酮酸与β链氨基末端缬氨酸结合而成；而HbA1C占HbA1的80%，其形成过程是先由血红蛋白β亚基的N端缬氨酸与葡萄糖的醛基发生加成反应快速形成不稳定的中间产物醛亚胺，此反应迅速可逆，再解离或经Amadori分子重排后形成HbA1C（醛酮结构），此反应的过程是缓慢和不可逆的。 由于HbA1C是血液内葡萄糖与Hb形成的糖基化产物，因此，临床定量测定和应用的是HbA1C或相当于HbA1C的检测结果。为避免混淆，国际专家组建议糖化血红蛋白的正规表达为HbA1C，也可简写成A1C描述糖化血红蛋白。