抗體藥物十年回顧!!

張正雄／治療淋巴癌單株抗體藥物十年應用回顧 2012年10月1日 10:24文／張正雄醫師由於許多國家的人民平均壽命逐漸的延長，相對的這十年來非何杰金氏惡性淋巴瘤的發生率有稍微增加的趨勢，國內也有類似狀況。但是於西方國家的統計中，其死亡率則是從1996年後逐漸降低，這和莫須瘤於臨床上於1997開始被美國FDA核准，可用於治療復發或頑固性的遲緩性B細胞淋巴瘤，與1998年接著於歐洲被核准，用於復發或對化學治療有抗藥性的濾泡型淋巴瘤，所帶來顯著的療效可以說是有絕對的相關性。由於莫須瘤已經上市滿十年於B 細胞淋巴瘤的治療，因此有幾個主題值得提出在此做回溯性資料的整理與說明：一是其藥物的作用機轉與藥物的代謝；二是它於遲緩性與進展性B細胞淋巴瘤的臨床療效；三是它的安全性。

先就莫須瘤治療上的標靶做說明:莫須瘤是第一個被核准上市的抗CD-20單株抗體，也是第一個被用於癌症治療的單株抗體，至於CD 20基本上是所有B淋巴球細胞表面的一種抗原性標記，其正確的功用上未被完全確定，但是可能和B淋巴球細胞的活化、細胞週期的啟動與分化相關。但是在骨髓幹細胞、漿細胞、其他系列血液細胞與非造血系統的細胞都不具CD20的表現。因此它對幹細胞的分化不影響，所以治療後的B淋巴球細胞降低可以順利回補，而漿細胞未受影響所以不會降低體內抗體的製造。一. 莫須瘤的作用機轉與藥物的代謝:莫須瘤是人鼠基因型雜合的抗體結構，特別是抗體的Fc部分保留人類抗體的結構，因此臨床上有兩個優點：一是比較不會產生人類抗鼠類抗體，所以半衰期可以延長；二是當莫須瘤結合住CD20時，其Fc部分可以再結合人體的免疫細胞，再經補體依賴性細胞毒殺作用與抗體依賴性細胞毒殺作用，達成腫瘤細胞破壞的作用。但是以上機轉無法完全說明，為何莫須瘤不是對所有具CD20 的淋巴瘤效果都一樣，以及它跟化學治療合用為何會加強療效？其他也在近年被提出的作用機轉，還包括直接的抗腫瘤細胞作用、誘導細胞凋亡、和具有延遲性類疫苗療效等。所以後來被證實有療效的支持性療法，應該就是以最後所提的機轉作基礎。由於莫須瘤的臨床應用的使用方法有數種，就濾泡型淋巴瘤的常用方式可見於我前一篇文章的介紹，大概以375mg/m2每三個月一次共八次於維持性治療，與375mg/m2每週一次共四次的誘導性治療為多。而瀰漫型B型大細胞淋巴瘤，則以配合CHOP化學治療的375mg/m2每一療程頭一天給藥，共八個療程為主。其第一次注射後的藥物體內分布與排除的時間分別為1.3與19天，到目前為止的研究顯示，其血清濃度會隨著治療次數逐漸增加而提高，血中濃度和臨床療效成正相關，而且半衰期可以由第一次的70幾天到第四次的200多天，所以通常治療後的3到6個月血中都還可以測到低濃度的莫須瘤。因此未來是否應檢測血中濃度做治療上的參考還有待研究證實。

二. 莫須瘤的臨床療效:遲緩型淋巴瘤：此部分大都可以見於我前一篇文章的詳細說明中，在此要補充的是根據這十年來的研究還陸續發現，於遲緩型淋巴瘤經四次莫須瘤治療後再加四個療程還是可以增加療效，與于復發後再使用也是還有50%以上同樣有效。因此由於遲緩型淋巴瘤通常不容易完全治癒，所以莫須瘤的臨床應用應該是可以重複的，不似化學治療一旦復發通常是有抗藥性，就不太適合再使用。瀰漫型B型大細胞淋巴瘤：CHOP是1970年代發展出來針對此型淋巴瘤的化學治療組合式處方，但是到1990年代初才被確認是標準處方，隨著莫須瘤的上市，這十年來的研究再證實，於不同的年齡層病人，不管是14或21天一個療程的治療，總共加上八次的莫須瘤注射，可以將整體存活率從不到50%提升至60-70%，至於接著進行的維持性治療，有研究顯示並沒有達提升臨床效益的目標。不過這十年應該說是確認了R-CHOP是這型淋巴瘤的新一代標準治療組合。

三. 安全性評估：十年來不管莫須瘤是單獨或合併化學治療使用，其臨床上相關的安全性報告十分一致，基本上單獨使用的安全性很高，合併治療也不會增加化學治療的副作用。比較值得注意的副作用如下:

注射相關的不良反應：最常見的不良反應就是於第一次注射的前30-90分鐘，主要可見發燒、寒顫、噁心、頭痛與血管水腫等症狀，另外還有小於15%會有皮膚癢、蕁麻疹、低血壓、支氣管痙攣、呼吸困難與流鼻水等，通常可以事先使用類固醇與抗組織胺做預防來減少其發生。如果有輕度不良反應時，可以降低輸注速度或暫停注射來處理，接著給予類固醇與抗組織胺，等症狀完全消失再重新開始注射。根據過去的報告97%的不良反應是屬於輕度的第1、2級，而且55%第二次以後不會再發生。至於較長時間的維持性治療方案，後續的治療一樣不良反應會逐漸減少，而且沒有伺機性感染或第3-4級不良反應增加的報告。對於極少數有致命性危險的不良反應，還是得提出來供大家小心因應：一是過敏性休克通常發生在注射後的幾分鐘，相當罕見；二是於腫瘤較大或血中腫瘤細胞過高的個案，因為可能由於大量腫瘤細胞壞死，引發細胞激素如TNF-iIL-6、8及INF-廘左漱j量釋放，產生肺部的病變，如間質性肺炎與急性腫瘤壞死症候群，這些都需和肺水腫與感染做鑑別診斷。根據上市後的安全性報告，注射後24小時內死亡的比率為0.04-0.07%，通常是發生在於原本就合併有心肺病變的病患。而急性腫瘤壞死症候群的發生率則為。因此可以說小心的事前評估，做必要的注射前預防與注射期間的小心觀察，莫須瘤的注射是相當安全的。通常莫須瘤血液學上的不良反應發生機率很低，且於合併化學治療時不會增加化療的血液學不良反應。但累積十年的使用經驗，目前還是有<0.02%的個案被報告，於最後一次注射後4星期以上，曾發生延遲性顆粒球低下，通常見於將莫須瘤合併使用於高劑量化療或自體幹細胞移植的個案，可能是因B淋巴球恢復時產生自體抗體。雖然莫須瘤的注射會造成B淋巴球的急速且持續降低，到最後一次注射後的6-12個月，但是對抗體的製造與T淋巴球通常是無影響。因此很少有增加嚴重感染的報告，但是嚴重且可能致命性的B 型肝炎與疹病毒再活化已經被陸續提出，因此於國內B型肝炎帶原盛行率高的狀況下，如果必須接受莫須瘤的治療，對帶原者就會建議服用抗病毒藥物，至最後一次注射後半年以上。另外一種致命性(JC polymavirus)病毒再活化，會產生中樞神經系統去髓鞘化，而造成進行性多發性腦白質化病變，也是有極少數的個案報告。總結而言，莫須瘤上市十年，而且是第一個抗癌單株抗體，其臨床上的貢獻甚高。但還是有部分問題有待持續進行的臨床試驗去釐清，就如是否可以推廣於其他的B淋巴球腫瘤？就似國內也逐漸增加的慢性淋巴球性白血病。是否可以用於瀰漫型B型大細胞淋巴瘤的維持性治療？目前已有未增加臨床效益的研究報告，但還需類似大型研究再確認。莫須瘤的臨床安全性很高，且不會增加化學治療的血液學不良反應，而且於遲緩性淋巴瘤的重複使用還是有50%以上有效，都讓我們須將它跟化學治療藥物分開看待。但是極少數致命性的不良反應，或長期使用後才會發生的不良反應，也因上市時間增加而被逐漸發現，因此要積極的持續關注這些極少數或過去被忽略的不良反應，唯有如此它的臨床效益將會更提升。(本文作者張正雄，彰化基督教醫院血液腫瘤科醫師)