鋰鹽藥效預測基因(陳垣崇/鄭泰安/李朝雄)登 New England Journal of Medicine

亞洲躁鬱症福音！台灣發現預測鋰鹽藥效基因 台灣漢人第一型躁鬱症病人服用鋰鹽藥效的高密度基因型鑑定分析，1,814,186個單一核苷酸多型性基因變異位點，依照22對染色體順序由左到右顯示分析的結果 (109名有效病人和185名無效病人)。找到P 值< 6.9 x 10-9的基因位於3p24.1 (谷胺酸脫羧酶樣蛋白，GADL1)。圖片來源：中央研究院提供。新頭殼newtalk2014.01.15 鄭凱榕/綜合報導 由中央研究院生物醫學研究所和國內44家精神醫療機構的精神科醫師所組成的研究團隊，日前首度發現能夠在華人第1型躁鬱症病人準確預測鋰鹽藥效的基因。此創新研究成果未來將有助於研發能準確預測鋰鹽藥效的篩檢套組，以及新藥的設計與開發。這項成果2014年1月9日發表在國際排名第1的醫學期刊《新英格蘭醫學期刊》(New England Journal of Medicine)。根據中研院這個研究發現，亞洲血統躁鬱症患者體內的GADL1有3個基因變異位點，能夠有效預測鋰鹽預防性治療的效果。由於這3個基因變異僅主要存在於亞洲血統，在歐洲和非洲血統患者內較罕見，GADL1的其他變異位點可否預測歐洲與非洲血統患者鋰鹽治療之效果，仍有待探討。第一型躁鬱症屬於情感性精神病的一種，其主要特徵為患者會反覆發生躁症(mania)，而部份患者也會出現鬱症(depression)。此病影響病患的生活與社會功能甚大，自殺的風險很高，也對家人的生活品質影響很大。為了防止躁鬱症的反覆發作和高自殺風險 (終生有15% 死於自殺)，多年來醫學界研發了幾種藥物，稱為「情緒穩定劑」(mood stabilizer)，其中鋰鹽(lithium)是目前第一線藥物。如果躁鬱症患者能按照醫囑規則服用鋰鹽，並且血中的鋰濃度可以維持在有效的治療範圍內(不低於0.5毫摩爾/升)，長期觀察下來，歐美血統的病人大約80％ 病情至少可以有部分緩解，而有30％可以達到完全緩解，長年不再有躁症或鬱症的發作，可以過正常人的生活。可是仍然有相當比例的躁鬱症患者對鋰鹽的預防性治療效果不佳，而必須改用其他的情緒穩定劑。這方面的研究在非歐美血統的病人仍然欠缺，不過台灣的精神科醫師都有這樣的經驗: 並不是每一個躁鬱症的病人服用鋰鹽都有效。鋰鹽被應用在躁鬱症的預防性治療己經將近50年，但是直到現在，科學家仍然找不到特定的臨床預測因子或基因標記，而可以事先準確預測那一類的躁鬱症病人對鋰鹽的預防性治療有效。找到這種預測因子或基因標記非常重要，因為病人如果能夠事先知道鋰鹽對他(她)無效，便可及早使用其他情緒穩定劑來治療，而不必冒著病症復發和自殺的高風險服用鋰鹽。這項研究獲得中央研究院及行政院國家科學委員會的長期支持。由中研院生醫所特聘研究員鄭泰安醫師和台北馬偕紀念醫院李朝雄醫師帶領精神科專科醫師與護理師進行收案，仔細評估病人的病史和鋰鹽的預防性療效；再由中研院生醫所陳垣崇院士帶領研究副技師陳建勳博士、研究助技師李明達博士和研究技師鄔哲源博士執行基因型鑑定與資料分析。在這項研究，臨床研究人員首先訪談收案的病人和他們的家庭核心成員，以及多年主治病人的精神科醫生，並查閱病歷，再依據獲得的資料建構每個病人的生病史圖表，內容包含病人的多年臨床病程和藥物治療史。根據這個生病史圖表，研究人員從1761名病人中挑選出 394名至少有2年能規則服用鋰鹽的病人，然後使用加拿大馬丁‧阿爾達教授 (Martin Alda)及其同僚研發的Alda 量表，對每一個病人服用鋰鹽的預防性治療效果打分數。下一步，研究團隊的基礎研究人員以這394名躁鬱症病人進行高密度基因型鑑定分析。他們發現第一型「谷胺酸脫羧酶樣蛋白」(GADL1) 基因的兩個單一核苷酸多型性位點，和鋰鹽預防性治療效果有很強的關聯。這兩個位點預測鋰鹽療效的敏感度達93％ (亦即在100名有療效的病人當中，兩個位點能夠準確預測93名)。最後，在追蹤鋰鹽預防性治療效果2年以上的另外24名病人中，其中一個位點可以百分之百的準確對應療效。有療效的病人皆先天就攜帶有效的對偶基因 (T)，而無療效的病人皆未攜帶T。在後續對GADL1重定序時，研究人員又找到第三個與鋰鹽療效有關的位點。研究團隊發現在所有1761名躁鬱症患者中，將近一半(47.2％)攜帶GADL1的有效T對偶基因，表示約一半的台灣漢族躁鬱症患者對鋰鹽預防性治療應當有良好效果，近期內，研究團隊將依據GADL1的有效T對偶基因進行臨床研究予以確認。日後國內也可發展臨床上用來篩檢鋰鹽療效的套組 (kits)。