地奧: 美國這條路選錯了

地奥反封锁 2014年01月13日07:17 来源：中国经济和信息化欧盟挡得住一列呼啸的火车，却拦不住一只顽强的蚂蚁。中国中成药产业如何复制"地奥故事"？◎本刊记者 吴燕雨 | 文2009年11月3日到11月6日，来自欧盟的两位检查人员在阴冷潮湿的成都连续工作了四天。他们事无巨细地检查了成都地奥集团（下称地奥）的原料、生产、测试、封装等各个环节，近乎苛刻地提出了许多尖锐的问题：药材产地土壤和水是否被污染？药品保质期是否经得起推敲？副作用是否在可控范围之内？甚至"生产线工人制服的颜色"这样的问题，也在检查人员的质询范围之内。

临走前，其中一位通知地奥："你们的药品已经过关了。"地奥董事长李伯刚对此久等了。这是国内中药首次在欧盟得到认可并成功注册，并且是光明正大地以药品的身份注册，而并非像地奥的竞争对手那样打擦边球，为中药挂上保健品的幌子。从某种角度而言，欧盟市场就像一个上流社交圈，对于外来者总习惯于低头而视，外来者身上如果没有高级定制的晚礼服，就很难得到这个圈子的认可。而正是这个认证，对于中药企业来说是如此的重要，就如同微博头像下面多了一个，得到注册认证，才有在欧盟销售中成药的资格。从2014年年初起，英国将全面禁止中成药的注册销售。在荷兰成功注册获准上市的地奥的产品还未真正投入市场，也没有在英国销售，地奥要想继续开拓欧盟其他市场，都需要分别进行注册。虽然明确发布禁售令的目前只有英国，但事实远非看起来那么简单，这纸禁令极有可能推倒中成药出口的多米诺骨牌，以英国为起点，进而扩大至整个欧盟甚至东南亚。与《绯闻女孩》中住在平民区布鲁克林却梦想进入曼哈顿上东区的剧中男主角——典型的丝Dan Humphrey一样，地奥从接触到欧盟市场开始，就决定要跻身而入。为了拿到门票，地奥和国内大多数中成药公司可谓煞费苦心多番经营。但直到今天，地奥仍然是国内进入这个圈子的唯一一个中国中成药企业，它仍然有大量同行被欧盟拒之门外。

19年前的一句气话 欧盟繁琐的注册程序令众多慕名而来的企业望而却步，地奥当然也知道这个过程十分漫长，但李伯刚的固执坚持让地奥踏上走出国门的路之后就没有再回头。李伯刚的固执源自于19年前的一句话。1985年，他还是一个在成都生物所从事科研工作的科研人员，一次偶然的机会，他与来自日本的同行进行研发交流，当时的他提出了要与日本进行合作。令他没有想到的是，此话一出，友好的日本同行瞬间改变态度，傲慢地说："你们的研究成果只能做我们的参考资料，不能作为单独的学术观点。"正是这一句话，彻底激发了李伯刚一定要进军全球舞台的野心。他希望他的公司同样被国外的同行们认可。李伯刚首先想到的是进入美国。地奥制药集团药物研究所副所长及元乔回忆："早在十几年前，我们就开始为国际化做准备。"并同美国食品和药物管理局（FDA）开始初次接触。然而，没过多久，李伯刚就意识到，美国这条路选错了。"我们进行了调查，美国对植物药品存有相当的偏见。而欧盟不一样，他们似乎更开放一些，我们打算通过进入欧盟来影响世界。"及元乔回忆。无独有偶，地奥的遭遇正是数百家国内中成药企业的难言之痛。中医科学院院长、天津中医药大学校长张伯礼表示，中药要想走出国门，门槛多得数不过来。"按照国际要求，中药的药效物质、作用机理都足够清楚，但中药的概念在国外很难被理解。另外，国外对生产的要求比我们严格。"在美国碰壁后，地奥决定将目光投向欧盟。想要通过欧盟上市许可，必须同时满足两个条件：具体品种产品注册资料通过欧盟药管局或欧盟成员国药管局的评估，该品种在符合欧盟GMP（动态药品生产质量管理规范）的条件下生产。该法规的颁布引起北京的高度重视。同年9月，国家中医药管理局组织了10多位专家，专程奔赴欧盟总部比利时进行考察，地奥研发部的邹文俊受邀同行。回国后，邹文俊同中医药管理局、中医科学院等相关专家深入系统地研究了欧盟《传统植物药注册程序指令》，以及其他法规、技术指南，并作为主要人员完成了《欧盟草药药品注册指南》的编写。之后，商务部、中国医药(600056,股吧)保健品进出口商会等部门也在全国挑选了部分中药品种推荐到欧盟注册。恐慌一度笼罩着他们。面对如此严苛的条件和繁复的审核程序，国内中成药阵营有些动摇：究竟是卷铺盖回家彻底放弃这个市场，还是龙门一跃、背水一战？但地奥没有犹豫。针对中药标准普遍较低、难以控制中药产品质量的现状，地奥制药集团和成都生物所成立了"国家天然药物工程技术研究中心"，研究中药现代化质量标准。有一次，加拿大的议会代表团参观了地奥集团的药品生产线，给予了高度认可。

为了数据 申请人必须提供所有必要的资料以及评价药品的安全性——这是欧盟的要求，也是中药制药企业最大的挑战，地奥用了整整12年的时间才将其化解。1996年6月22日，地奥在河南灵宝县三门峡选定了穿龙薯蓣——提取地奥心血康有效成分原料植物的规范种植基地，并在当地进行土壤、水分、空气的连续监测。"从源头药材种植到原料加工再到成品制造，整个生产过程都以国际现代制药(600420,股吧)生产规范为(博客,微博)标杆，药材、原料、半成品、成品标准以欧洲药典为标准。"及元乔说。欧洲方面对稳定性数据的要求比国内高，他们对原辅料、药材、中间品等有更严格的稳定性要求。在安全性指标上，比如黄曲霉毒素的控制，地奥只能在使用动态GMP要求下完善生产。地奥质保部经理洪玮带领团队数年闯关，才按照欧洲GMP建立了新的生产线。内功练好了，才好上擂台。地奥临床和药理副经理王若竹告诉记者："地奥配备了4000平方米的动物实验药理楼，为了进行质量控制我们购买了多导生理仪，这在国内制药企业里很罕见。"在审评中，欧洲药审局官员相当关注草药安全性问题。由于他们对中国不良反应的监测体系不了解，临床、药理副经理王若竹耐心地科普，专门给他们介绍了中国不良反应监测的体系。"中国是一个多人种的国家，各人种的数据很有说服力，得到这个数据让他们觉得很关键。"王若竹说。当时，由于发生了上市药品心脏毒性事件，国外对药品的心脏毒性比较关注。而地奥提供的资料中没有该方面的数据。为了证明安全性，地奥在荷兰应用科学院同荷兰毒理学家合作，又再一次补充了离子通道的体外实验，验证是否具备心脏毒性。2011年年底，地奥进行了临床试验，观测服用药物后的心肌酶学和心电图的改变。"地奥心血康的研发不能一劳永逸，欧盟是5年注册一次，如果我们不继续跟进研究，5年后的法规会随着医疗技术的进步或者医疗事件的发生而变化。"王若竹回忆道。构建"实验研究——中试放大——工艺评价——标准制定——SOP推广"的模式，解决了制约中药生产、标准制定过程的一系列技术问题。地奥用了十年时间。在地奥公司内部流传着"1%=100%"的质量式就整体而言，100粒中有1粒不合格的产品是99∶1，但1粒不合格的产品对病人来说却是1∶100。因此，在地奥公司人们的心目中，1粒与100粒之间是一个等式。由于中国与发达国家在药品标准、生产、监管、注册等方面的差异很大，如果只靠国内的企业自己出去闯，可能会走很多弯路。为此，地奥找到了一个理想的合作伙伴——荷兰应用科学院所属的生物医药研究所，后者的教授对中医中药很有研究，双方的合作非常高效。有了这些准备，地奥正式踏上了走向欧盟的路。2006年和2008年，地奥两次邀请欧盟GMP专家到地奥原料和制剂生产车间现场进行相关咨询和指导。姬建新是地奥在2008年从海外引进的高端人才之一，一上任他就被委派与及元乔一起前往荷兰洽谈。"药物区别于化学品、食品的关键在于功效和质量标准。西方药物长期都是单一成分，所以西方人对多组分的质量控制感到很困惑。"姬建新解释。地奥心血康的成功在于成分非单体，而是穿龙薯蓣皂苷组分群。及元乔带领团队将组分群中的13个单体的有效部位放在动物身上试验。而结果验证组分群的效果优于单一成分。欧洲药审局官员从未遇到过这样的情况，吃惊的同时也让他们对地奥有了初步肯定。

终点也是起点 这是所有地奥人都无法忘记的日子。2009年11月3日至11月6日，刚刚好是成都深冬的前奏，这几天的天气一如往常的潮湿，空气中弥漫着细小的水珠颗粒。地奥迎来了最重要的客人——荷兰健康检查局委派的两位检查官员。他们对地奥心血康原料和制剂生产车间进行正式的GMP现场检查。在先了解了地奥GMP体系建立的情况之后，他们便与员工一样，穿上防尘防菌的定制车间服前往地奥心血康原料和制剂生产车间进行了现场检查。整个过程中，检查官员们相当谨慎，每一句话都斟酌再三。"我们抱着有朋自远方来的态度，而他们却显得有点苛刻。对检查的思路、内容，绝口不提。"李伯刚回忆。每当探讨专业问题，来自欧盟的客人就条件反射一般地拒绝回答。检查官员的态度让李伯刚提心吊胆。新药部、生产部的15名参与这项工作的员工也把心提到了嗓子眼。尽管如此，李伯刚也并没有制定B方案，他对自己有信心。11月6日是最后的宣判日期，似乎像提前对过脚本的综艺节目一样，这一天下午，成都潮湿了几日的天气也忽然放晴。在成都地奥集团科技综合大楼4楼的会议室里，检查组组长Van Ringen博士对此次检查情况进行了总结。并正式宣布地奥心血康原料和制剂生产车间通过了欧盟GMP现场检查，并将先后获得各欧盟成员国均认可的欧盟GMP证书。"你们的药品生产已经过关了，这在欧洲也属于中上水平。" Van Ringen说。李伯刚要求所有技术人员到会场听取报告。"地奥心血康胶囊是首个欧盟境外获得批准的植物药药品"，"区别于其他作为食品补充剂的中药产品"，"它的获准上市是基于对其药品生产企业提交的安全性试验数据，已经评估通过"。地奥此次的成功，细节是很关键的因素。"我们没想到地奥对细小问题这么在意，如此尽心解决。即使是欧盟境内的药厂也都存在许多小问题。"一位检查官说。根据惯例：如果检查过程中有重大问题就一票否决。可当检查工作接近尾声时，两位药审局的官员神情近乎激动：这是欧洲方面第一次到中国检查GMP，居然一个重要问题也没有。回忆当年的成功，李伯刚认为地奥做了三件成功的事：基础研究夯实；保证药品的有效性、安全性；严格按照生产管理规范操作。这次的检查结束后，李伯刚并没有着急安排盛大的晚宴，而是选择在一家普通的川菜馆宴请辛苦多年的员工们，参与欧盟项目的新药部和生产部的负责人都参加了晚宴。对于李伯刚来说，注册成功只是国际化的第一步，作为唯一一个完成注册、有资格在欧盟市场销售的中药企业，地奥身上的担子并不轻松。由于目前该产品还未投入荷兰市场，地奥也仅仅只是拿到了身份验证卡而已，产品在国外究竟销量如何、能否受到欢迎等都还是未知数。李伯刚的挑战才刚刚开始。