中國 化合物”晶型” 專利 難授權&核准 !

專利無效率達75%以上？新藥研發恐陷中國式創新悖論（作者：魯周煌，來源：中國智慧財產權雜誌）"近年來，原研藥專利包括化合物專利在內的無效案往往呈現出令人費解的結果。一方是耗費10-15年以上及平均26億美元開發成本、最終令患者受益的成功創新藥，其專利常會認為不具備創造性而遭無效；另一方是幾乎沒有研發過任何創新藥的專利挑戰者，似乎總聲稱能輕易發現原研藥，並可能說服複審委和法院信服這一點。"4月21日舉行的2018中國智慧財產權保護高層論壇上，來自阿斯利康（中國）公司智慧財產權部門負責人徐鋒首次提出了他的"原研藥創新悖論"。在專利局相關部門官員及數位法官均在場的情況下，這一頗為激烈且甚為敏感的言論在當時暫態引發了熱烈討論。China IP 記者隨後跟蹤採訪了這位在美國有過十數年醫藥領域專利律師執業經歷的"海歸"。採訪開始前，他向記者提供了一份有關國內原研藥專利無效率的資料表，表格看起來十分簡潔，製作方法也不複雜，即將複審委官方網站上公佈的涉及原研藥的專利無效案進行統計歸納，而得出的結論卻令記者感到吃驚——在專利複審階段，幾乎大於75%的原研藥專利被無效，其中化合物專利被無效的可能性大於50%。由於複審委網站並沒有將2015年以前所有的相關案例予以公佈，儘管這份表格因為參數問題並不一定能全然真實地反映客觀情況，但頗令人意外的是，在China IP記者隨後的多方採訪中發現，無論是國內外藥企，還是律師及代理人，鑒於近年來原研藥專利包括化合物在內的專利無效案屢見報端，多數人對這兩個數字的直觀感受是——並不覺得驚奇。"當然，仿製藥往往會選擇那些穩定性並非牢不可破的專利來發起挑戰，所以單純就這個資料而言，並不能直接推斷出複審委對化合物專利持消極態度。"一位不願透露姓名的Top10藥企專利總監（以下稱A先生）告訴China IP記者，"但國內的現實情況的確不容樂觀，化合物專利一旦缺乏足夠的實驗資料，其專利的狀態就會變得非常不穩定。儘管在國外，這通常不是一個問題。"在剛剛過去的5月，恒瑞醫藥的硫培非格司亭和正大天晴安羅替尼兩個重磅一類新藥的獲批，讓業內再次看到了中國原研藥發展的曙光。隨著大批新藥在未來陸續出現，用專利來激發醫藥創新，或許不再只是外資藥企的呼聲。採訪中，中倫律師事務所合夥人程芳表示："如果經過實質審查後的化合物依然存在很高的無效率，這種情況並不利於專利制度的利益平衡和整個系統的高效運轉，長此以往，也將打擊權利人的信心，不利於激發和鼓勵創新。"China IP記者分析這份統計表時發現，在被無效的原研藥專利中，化合物專利在2014年以後佔據的比重開始上升，無效理由常常是缺乏專利法22.3下的"創造性"。2014年之前，針對化合物專利提起的無效審查案件共有2件，其中有1件被無效；2014年至2018年的4年間，化合物專利無效審查案件增至9件，其中5件被無效，4件對修改後的權利要求維持有效，無效率超過50%。而據徐鋒介紹，作為醫藥研發創新中最為核心的專利，這種藥物和活性成份本身的專利在歐美國家被無效的可能性是非常低的。"我在美國做專利律師的十幾年職業生涯裡，所見過的化合物專利被無效的案子也僅有1例。"2017年10月17日，專利複審委公佈第33591號專利無效宣告決定，宣告阿斯利康研發的抗血小板凝聚藥物替格瑞洛化合物發明專利（99815926.3）因不具備創造性而全部無效。據徐鋒介紹，作為替格瑞洛的關鍵核心專利，涉案化合物發明專利及其家族中相應的授權專利在全球超過50多個國家已獲得認可和保護。2017年，替格瑞洛被納入國家醫保，並實現全球銷售額超過10億美元，巨大的市場誘惑也激發了對手的多起專利挑戰。在韓國，替格瑞洛先後被12家仿製藥企發起挑戰後仍維持了專利有效性；在美國，經歷了再審程式後其有效性最後亦被維持。"但唯獨在中國，替格瑞洛的專利被無效了。對於類似的、甚至是同一件專利的有效性判斷，結果與國際上的判定結果完全截然相反。儘管從表面來看，中國對創造性的分析和美國還是具有一定相似性的。"徐鋒說。化合物專利之外，晶型專利、製劑、製備方法等藥物次級專利近年來也遭遇同樣的"高門檻"。江蘇正大豐海製藥有限公司智慧財產權總監吳鶴松告訴China IP 記者："過往發現一種新晶型，考慮到晶型出現的不可預見性，並不需要相對于現有技術具有太多意料不到的技術效果的實驗來證明即可獲得授權。然而，近期的案例表明，這些晶型要麼專利申請難以獲得授權，要麼專利被輕易無效。"採訪中，A先生則直言，對於晶型專利而言，除非說明書有足夠的資料用以證明其在某一個技術效果方面取得了非常長足的、跨越式的進展，否則只有死路一條。"從近幾年我們看到的案子來說，幾乎沒有任何晶型專利能夠達到中國專利複審委的標準和要求。"事實上，在採訪中China IP記者發現，較之歐美國家，中國的審查尺度更為嚴苛早已是國內藥業共識。而相比專利申請，專利無效宣告程式中對於創造性的審查標準則又提得更高。"這樣的高標準有利於仿製藥的發展，在特定時期具有積極意義。但是，近幾年中國新藥研發的形勢已經發生變化，創新藥不再只是外資藥企的獨角戲，國內企業新藥研發也已風生水起。"藥明康得智慧財產權主任劉輝告訴China IP記者。據他介紹，國內已經湧現了大批生物科技公司，這些企業創立之初的使命即是研發新藥；一些實力雄厚的仿製藥企業也開始大舉向新藥研發轉型，進一步助推了中國新藥研發的熱潮；同時，一些專門提供一體化新藥研發服務的平臺將VIC模式推向了新的高度，"這些企業在做化合物設計的時候，已經把專利性作為評價化合物是否能夠成藥的硬性指標，即所謂'No Patent, No Drug'。"劉輝說，"新藥研發往往九死一生，國內企業也需要國家給予強有力的專利保護來支撐創新藥的研發。"值得一提的是，從藥監系統來看，政府近兩年開始頻頻釋放出保護創新藥的信號。從食藥監局和兩辦兩次發文提出要建立藥品專利連結制度，2018年4月12日，國務院總理李克強在國務院常務會議上宣佈"對創新化學藥設置最高6年的資料保護期，保護期內不批准同品種上市。對在中國與境外同步申請上市的創新藥給予最長5年的專利保護期補償"。資料保護制度和專利保護期延長的提出，再次彰顯了國家對藥物創新的有力支持。"三個政策的出臺相信會對中國原研藥發展產生很好的促進作用。然而很重要的一點是，如果專利可以很容易被無效的話，專利缺乏穩定性和可預期性，那麼所謂的專利連結、專利期延長等建立在專利有效性基礎上的制度福利很可能會淪為空談。"A先生強調道。外資藥廠的擔憂不無道理。如果說大多數被創新時代裹挾的中國藥企目前尚能獨善其身，而幾乎所有的專利挑戰仍是對準外企。"越有價值的專利，背後必然是市場巨大的藥品，其被無效的動機也就越大。目前有專利的原研藥依然是外企領頭，其被'攻擊'的概率自然也就越高。隨著中國藥品專利連結制度的推出，首家挑戰專利成功的企業還能夠獲得一定期限的市場獨佔期，高價值的專利被挑戰的可能性就更高。"吳鶴松向記者分析道。可以預見的是，未來對於外資藥企的專利挑戰或許只會更多。壓力之下，外資藥廠是否會調整在華策略？"中國有著十分龐大的市場，外企實際上是非常希望能把新藥儘早引入中國，這是毫無疑問的，但中國的智慧財產權保護環境也是他們不得不考慮的重要因素。因此，無論是從小分子還是現在逐漸興起的大分子藥，事實上進入中國的新藥往往已經是第二波、第三波。第一波市場通常是在歐美這種智慧財產權保護較強的國家，若干年之後這些藥才會進入中國。"徐鋒說，"不僅是新藥引入的問題，是否在中國成立研發中心、設廠生產等關鍵決策上，對外企而言，IP都是一個非常重要的考量因素。"近兩年，外資藥廠在華研發中心掀起撤離潮，艾伯維、葛蘭素史克、禮來製藥、GE等大型藥企一時間相繼關閉在華研發中心，在China IP記者的採訪中發現，撤華潮背後有許多複雜的原因，然而，"中國的智慧財產權環境會直接影響那些面向中國市場的研發項目。"另一方面，"合謀求生"也成為外資藥企與本土藥業實現共贏的重要戰略。近年來，輝瑞、羅氏、禮來、阿斯利康等製藥巨頭紛紛與國內製藥公司在創新藥方面加強研發和授權合作，"創建良好的智慧財產權環境，在尊重彼此智慧財產權前提下的合作在未來會更加頻繁。"徐鋒說。

補交實驗資料 分歧大於共識"從目前的審查實踐來看，創造性是專利申請被駁回、專利被無效的高頻理由，審查員在把握的時候也採用了較高的標準。"吳鶴松說，"進一步分析這些創造性理由，往往可以看出其與說明書中沒有提供足夠的實驗資料有關。"在進一步證明專利創造性時，補交實驗資料顯得舉足輕重。當審查員認為權利要求缺乏創造性，專利申請人可以通過補交實驗資料來證明權利要求相對于現有技術具有突出效果而具備創造性。2017年，國家智慧財產權局修改《專利審查指南》，其中明確"對於申請日之後補交的實驗資料，審查員應當予以審查"，刪除了前版"申請日之後補交的實施例和實驗資料不予考慮"的內容。"然而在實踐中，真正採信當事人補交實驗資料的情形極少發生。"原北京高院法官、現北京安傑律師事務所合夥人劉慶輝表示。究其原因，則是擔心動搖中國的專利先申請原則。採訪中，劉慶輝通過引入北京高院審理的兩起案例，總結了北京高院採納當事人補交實驗資料的原則是不得引入新的技術內容，不得破壞專利先申請原則。其具體標準是：補交的實驗資料系採用涉案專利申請日前的實驗方法獲得的；所證明的技術效果是原專利申請說明書明確記載的技術效果。而藥企普遍感覺實踐中這一採信標準被過度嚴苛地解讀和應用，造成大部分情況下後補的實驗資料不被考慮。藥明康得劉輝表示，拒絕採信後補資料，實際上是在要求申請人完成所有測試之後再申請專利。這樣的導向，既拔高了新藥專利的決策成本，也縮小了仿製藥的跟進窗口。新藥研發本就是你追我趕的競技場，加之化合物設計的空間有限，容易出現研發撞車，搶先佈局專利可能意味著站在了競爭制勝點。"如果申請人實際已先于對手積累了足夠專利授權的必要資料，但因沒有獲得所有資料不敢申請專利，而對手卻在沒有完成全部研究的情況下搶先佈局專利，那麼申請人就只能把市場拱手相讓了，這樣的決策成本無疑是過大的，把所有的測試都做完再申請專利，也會延長創新藥實際享受的專利期限，同時不利於技術的推廣和仿製藥的跟進。"劉輝說。值得一提的是，據劉慶輝介紹，最高人民法院曾在過去兩起相關判決中，對採信當事人補交的實驗資料發生了從嚴格到相對寬鬆的態度轉變。2018年6月1日，最高院發佈《關於審理專利授權確權行政案件若干問題的規定》（簡稱徵求意見稿），其中第13條規定："化學發明專利申請人、專利權人在申請日以後提交實驗資料，用於進一步證明說明書記載的技術效果已經被充分公開，且該技術效果是本領域技術人員在申請日根據說明書、附圖以及公知常識能夠確認的，人民法院一般應予審查。化學發明專利申請人、專利權人在申請日以後提交實驗資料，用於證明專利申請或專利具有與對比檔不同的技術效果，且該技術效果是本領域技術人員在申請日從專利申請檔公開的內容可以直接、毫無疑義地確認的，人民法院一般應予審查。" 對此，劉慶輝認為，徵求意見稿確立的標準偏嚴，不利於創新型醫藥企業的發展。"最高人民法院的本意應當是在適用專利法第26條第3款時對當事人補交的實驗資料採取相對嚴格的審查標準，而在適用專利法第22條第3款時則採取相對寬鬆的採信標準。根據徵求意見稿第13條的現有表述，第2款的審查標準比第1款的審查標準還要嚴格，這應當不是最高法院的本意，屬於表述上的瑕疵。"劉慶輝說。對比歐美的做法，在採信補交實驗資料上則顯得較為寬鬆。據A先生介紹，從目前國際的通行做法來看，歐美國家通常會允許補交實驗資料，作為一種補充性的證據，由審查當局來考慮這些資料是否可以進一步證明該發明的可專利性。"但這條路在中國很難行得通，只要說明書裡沒有明確記載，儘管我們有資料也是很難被採信的。"A先生無奈地指出，"藥物開發的週期非常長，往往需要十數年，事實上很多資料在申請專利的時間點是不可能獲得的，也就沒有可能記載在原始的專利說明書中，但這些資料在後期維持可專利性的時候又可能變得不可或缺。"徐鋒同時也指出，在實踐中，補充的實驗資料主要是同複審委指認的最接近現有技術來進行比較，而最接近現有技術往往在專利無效程式中才被提出，"權利人無法在專利申請時預先知道。"對此，劉慶輝認為，對專利先申請原則的把握不能過於機械，不能僅因為補交實驗資料所證明的技術效果未在原說明書中明確記載，就認定其為新的技術內容而拒絕採納。只要補交的實驗資料所證明的技術效果是本領域技術人員基於專利申請日的知識和能力，根據原說明書公開的內容（包括明確公開和隱含公開的內容）能夠明確得到或者推導得出，就應當予以考慮，這樣做並不會破壞專利先申請原則。"眾所周知，醫藥領域的創新成本非常高，為了有效地保護創新，對醫藥專利權的要求不能過於嚴苛，對醫藥發明的技術效果的披露及補交實驗資料的要求不能太高。在補交實驗資料方面如果可以採取相對寬鬆、合理的標準，允許當事人補交實驗資料來進一步佐證相關的技術效果，消除審查員的疑惑，鞏固審查員的內心確信，從而獲得專利授權或者維持專利權的效力，這對於保護醫藥發明具有積極意義。"劉慶輝表示。

創造性審查是否應著眼全域研發一種新藥，到底有多難？通過塔夫斯藥物發展中心研究報告顯示，一個原研新處方藥開發至獲批上市的總費用近年來已增至26億美元，從早期研發到獲批上市，至少需要10-17年，甚至更久。相比20年的專利保護期，這一時間顯得有些漫長。"每一個原研藥的研發，它的背後都有不一樣的故事，但是經歷的曲折和需要的創意肯定是相似的。"徐鋒說。事實上，在做專利律師之前，徐鋒更早的身份是在美國從事新藥研發工作。用他的話來講，新藥研發過程中的艱難險阻僅靠羅列數字是遠遠不能反映的，其艱辛甚至超過傳說中的"九九八十一難"，血本無歸時常可見，並無人理解與同情。在新藥研發的早期探索階段，圍繞生物靶點往往需要設計合成測試5000-10000個化合物，運氣好的話，其中有一個化合物才可能會成藥，這一過程通常在實驗室進行，一般需要3-6年；之後進入一期、二期、三期臨床試驗，又將花費至少6-7年甚至更長的時間。不幸的是，經歷了欣喜若狂的前期成功後，在進入三期臨床時卻以失敗告終的新藥並不在少數，此時很可能已投入數億美元和十數年的心血。"做新藥研發實際上有時更像大海撈針，找到一個既有很好療效又不具有很大毒性和副作用的藥的幾率是極低的。不僅僅只是需要投入時間精力和金錢，很多時候也是靠幾分運氣的。"徐鋒說。2017年，葛蘭素史克關閉了2007年建立在中國的神經科學研究中心，標誌著神經科學已經不再作為其核心研究方向，十年心血可謂付之東流。神經科學作為人類目前最難攻克的藥物研究領域，鮮有藥企涉足其中，而此前美國強生、輝瑞等在內的數家公司也先後關閉了神經系統藥物的開發工作，失敗率和高成本挑戰，成為他們不得不面對的現實問題。"從某種程度而言，藥物研發事實上也為人類探索未知領域作出了很大的貢獻，但這一切活動多是通過私人企業進行的，私人企業需要能夠保護付出的努力。一旦一種新藥獲得成功，專利幾乎是唯一一種可以保護其市場的有效機制。也只有這樣，企業才能收回一部分成本，使得研發可以繼續進行。"在近幾年的專利無效案中，缺乏創造性常常成為原研藥專利被無效的理由。據悉，挑戰者通常會找一篇對比檔（往往是同一專利權人在研究早期時申請的專利），認為本領域技術人員能夠在對比檔中通過對"最接近現有技術"中某些功能團的修改或替換即可以得到該發明，從而該發明相對於對比檔中的技術顯而易見。在徐鋒看來，這類分析在實踐中常常利用甚至依賴事後諸葛亮的後見之明。"知道了謎底，再從已知資訊中拼湊出這個謎底是很'容易'的。"據他介紹，為避免這種"事後諸葛亮"的分析方式，美國司法實踐對於涉及醫藥分子創造性的審判中，往往會對專利挑戰者提出幾個"為什麼"：面對數量龐大的對比文獻中的已知化合物，本領域普通技術人員為什麼會選擇其中某一個化合物來作為解決問題的起點；該起點化合物中有許多可以進行功能團修飾的位置，以及眾多可用於修飾的功能團，為什麼本領域普通技術人員會從如此多的可能組合中只選擇某些特定組合；最後，挑戰者還必須說明本領域普通技術人員能否合理預期經過修飾的化合物具有相關性質。"如果專利挑戰方不能用'清晰的、令人信服'的方式來說明這些問題，則難以證明化合物缺乏創造性。"採訪中，程芳律師向China IP記者介紹了美國在創造性審查時的實踐經驗。據介紹，中國專利法下創造性的要求通常可以對應美國專利法下非顯而易見性的概念。美國最高法院1966年在Graham案中確立了非顯而易見性的判斷方法，並引入了相關的輔助判斷標準，例如，商業上獲得成功、解決了長期渴望解決的技術問題、克服了他人面臨相同問題的困難而獲得成功、業內好評及被競爭對手仿製等，均可以用於說明某項發明的非顯而易見性。"比較中、美兩國的司法實踐，美國對於商業成功、解決長期渴望解決但未能成功的技術難題等輔助判斷標準的重視程度較高，而中國的專利審查實踐中罕有直接依據輔助判斷標準認可創造性的例子。"程芳說。"國外對於創造性的審查往往結合各種存在的客觀證據，是一個綜合性的考量。相較之下，目前國內對創造性的判斷方式通常會顯得機械簡單，把一個具有豐富社會效果、科研技術背景和內涵的創造性問題割裂看待，時常簡單地演變成用'說明書是否有資料'來決定能否支撐該技術效果。"徐鋒犀利地指出，任何一個新藥的創造性，絕非一個純粹的法律問題或技術問題，在解決人類健康領域所需要的空白時，法律也應將其置於更大的社會架構裡。