十二院士痛陳藥品創新困境：新葯不批比不研發更糟糕 北京新浪網 (2016-11-06 10:59)「創新葯需要特殊的審評和市場准入政策」十二院士痛陳藥品創新困境 上海「國家新葯篩選中心」，工作人員在運作一套新葯篩選系統。院士和企業界批評，中國的新葯審批制度仍有很大改善空間。「改善政策環境遠遠比投入多少錢，建多少平台來得重要。」「現在是二流的專家審批一流專家的項目。」「我們錯誤地認為醫藥不需要賺錢、不可以賺錢。但如果新葯不能盈利，誰還去做？」這可能是中國創新葯領域內最高規格的一次會議，這也是中國的生物醫藥界第一次如此集中地反思中國創新葯審評制度。它罕見集中了如此眾多的創新葯領域學者、企業家和官員。12位院士、幾乎所有國內知名創新葯企業的負責人、涉及的各主管部門官員，悉數到場。半個月前，藥物創新及產業化院士論壇在杭州舉行。十一屆全國人大常委會副委員長桑國衛，中國工程院副院長田紅旗，中國工程院楊寶峰、孫燕、王廣基、陳建峰、李蘭娟等知名醫藥界院士全部出席。當天，這群平均年齡超過60歲、最高87歲的院士和企業代表熱議當下中國創新葯環境面臨的問題、矛盾和解決辦法，並希望以這種特別發聲的方式，來引起社會對「創新價值」的真正重視。「近幾年批了24個新葯。這是新葯創新的大好時期，人力財力物力基本上具備，但我們有一些政策瓶頸的問題，的確需要解決。」中國工程院院士楊寶峰說。科學家到產業界，不再隱身幕後，他們開始主動發聲。「如果科研沒有產品落地，你做的研究也沒有特別大意義。」桑國衛直言。論壇上透露，院士們的觀點將會形成一份《關於促進我國自主創新藥物發展的建議》，並在修改完善後，送至國務院有關部門。「希望建議書能切中要害！」桑國衛最後提醒道。
臨床試驗數據存疑「創新葯還存在很多瓶頸限制。」中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖開門見山，他是牽頭組織院士們撰寫這份建議書的人。在宋瑞霖看來，這份建議書想解決三大最主要問題：一是如何用自主知識產權創新葯和高品質的仿製葯，完成臨床中對原研葯的替代；二是希望能改善政策環境、突破瓶頸限制；三是降低用藥成本，減少醫保和老百姓的實際支出。「院士在我國是一個比較特殊的群體，他們的建議可能會有更大的推動作用。」貝達葯業總裁王印祥說，醫藥產業涉及多個部委，所以企業和協會都希望找到各種各樣的渠道提意見。信達生物公司的總裁俞德超看法類似，他舉例說，2015年我國頒布的生物類似葯的法規，就是院士聯合業界給總理上書推動的結果。「恰逢其時，我們發改委正在出一份文件，關於優化創新環境的改革建議，就包括了生物醫藥產業。現在這個建議，如果能一起呈到國務院，被採納和實施的話會非常好。」國家發改委產業研究所所長黃漢權也抱有期待。一年前，國家食葯監總局開始對臨床試驗和新葯項目進行大面積的核查，打擊數據造假，一些知名的三甲醫院被查，導致了中國臨床試驗基地的可信度大大存疑。企業主動申請撤回的1193個項目，很大一部分是臨床試驗醫院要求撤回的。這給整個研發群體帶來了不少的打擊。大家都在擔心，誰是合格的，誰又是不合格的？我國腫瘤內科治療專業的開創者、中國工程院院士孫燕也提到，目前中國的腫瘤葯臨床試驗基地參差不齊，有的可靠、有的不可靠，「減掉一半我都讚成。」他建議，要給臨床試驗基地建立紅名單和黑名單制度，確保質量。今年已87歲高齡的他仍堅持在臨床第一線。「臨床試驗基地出的問題現在都要我們背黑鍋，我們當時都找的是最好的三甲醫院、政府認證的基地做試驗，但他們說撤回就撤回。」一位生物葯研發企業負責人抱怨，現在很多醫院都不願意接二期和三期的臨床試驗了，這讓原本就不夠的臨床試驗基地更加緊缺。醫生不願意過多地參與臨床研究和評價體系有關。有研究分析，衛計委沒有將臨床研究明確定位為醫院的重要職責之一。醫院的級別評定中臨床研究所佔權重極低；而在醫生職稱評定和績效考核中，往往將文章發表作為唯一的研究成果指標，對參與藥物臨床試驗的認可度不高，且沒有相應評價標準。
創新葯要有快速審批通道 藥品審批的時間和進度是院士們集中討論的重點，也是創新葯企業最為關注的話題。「強調新葯研發，但研發出來不批更糟糕。葯批了，才能更好地用在病人身上。」傳染病學家、中國工程院院士李蘭娟說。「審批把關嚴格，這完全正確，但是要能給創新葯有快速審批的通道。食葯監局不僅是審批還應該有幫扶產業的作用。」孫燕建議。亞盛醫藥公司董事長楊大俊已做了十年的創新葯，和其他企業稍有不同的是，他每一個葯都是中國美國同時報批，但都遇到了迥異的結果，中國的行政審批流程長，且有很多不必要的步驟。「只要有一個行政步驟在裏面，少的話，一兩個月，慢的話三四個月都有了。同樣的葯，我們在FDA審核沒任何問題，但在國內一年會有幾十次大小檢查。」「現在是二流的專家審批一流專家的項目。」原中國藥科大學副校長、中國工程院院士王廣基評論道。言下之意，一些好項目被「誤殺」了。他認為，需要有真正好的專家來把新葯篩選出來。這得到了多位院士和企業負責人的附和。「我們建立有第三方評估就是這個目的，但在之前提給部委的意見中，這條被拿下來了。」宋瑞霖說。不過近一年來，監管部門已經有了改變，不僅出台了一整套改革審評審批的措施，國家藥品審評中心（CDE）還專門從美國FDA請來一名科學家擔任首席科學家，並增加大量審評人員。「我們把美國的做法引進中國了，但只引進了一半。」宋瑞霖對此評論說，審評中心已經大幅提高了註冊申報的費用並增加了人員，這是學習美國的地方，但在具體到藥品審評時限上，何時能解決緩慢問題，並沒有給社會一個明確的承諾。「創新葯需要一個特殊的審評和市場准入政策！」在場的院士們反覆提到。「改善政策環境遠遠比投入多少錢，建多少平台來得重要。」桑國衛的發言引起了在座嘉賓的共鳴。
仍和國際差距甚遠「從『十二五』到現在我們有24個自主研發的新葯在中國批准上市。這幾乎相當於近五十年我們國家批准新葯總數的5倍，而這24個裡面有19個成功產業化了。」桑國衛首先發言，數字在某種意義上說明，中國創新葯企業「起來了」。他把中國藥物創新政策從2000年開始到2015年總結為四個階段：2000年，中國進入了創新葯的萌芽期，經過十五年的探索，進入了基本成型期，現在則到了政策環境發展完善期。私人資本加速湧入，高層次海歸人才聚集，創新葯企業大量成立，使得對政策改善的渴求也到了最高點。「我們的醫藥產業銷售額與利潤均較低，投入嚴重不足，仍處在仿製為主到仿創結合的階段之中。」桑國衛指出。現在國內的5000家葯企中，排名前十位的研發投入只有1%，成果轉化不到2%。中國的創新葯仍和國際差距甚遠。2015年全世界創新葯的市場近6000億美元，中國市場佔了不足100億美元。其中中國首次批准上市的19個創新葯貢獻不到5億美元，且這些產品銷售全部來自中國市場。更嚴酷的事實是，目前，國內上市（95%）和在研的新葯絕大多數都是在已知藥物靶點（注：藥物在體內的作用結合位點）和作用機理上的改進，為漸進性創新，原創性不足。與之對比的是美國在2012~2014年批准的66個新分子實體中，將近一半是基於新靶點或技術平台的突破性創新。生物學家、北京大學教授饒毅撰文直言，「已上市、被廣為宣傳的藥物之創新程度並未明顯超過我國1970年代的水平。」在饒毅看來，生物製藥在我國近三十年的發展，以山寨和抄襲國外藥物為主。曾出現過北大留美學生從自己老師的公司竊取藥物到中國發財，也有回國任職清華大學教授，在中國銷售給病人以前和今天國外都不認為有效的分子藥物（中國商品名「恩度」）。甚至在中國廣受讚譽的兩種葯——江蘇恆瑞的阿帕替尼和浙江貝達的埃克替尼，也都是從國外轉到國內，創新程度存疑。文章一經發佈，激起了行業內外的廣泛討論。「過高估計我國藥物的原創性，不僅影響產業導向、影響病人理解，也可能直接危害生產廠家。」饒毅提醒道。前幾天，4家醫藥行業協會共同發佈了一份長達84頁的《構建可持續發展的中國醫藥創新生態系統》的研究報告（以下簡稱《研究》），認為中國醫藥創新雖然在短時間內取得了很大進展，但仍處於醫藥創新的第三梯隊。第一梯隊為處於遙遙領先地位的美國，創新貢獻佔全球一半左右；第二梯隊包括日本、英國、德國和瑞士等製藥強國，創新貢獻約在5%-10%，這些國家具有良好的藥物研發基礎，并力爭成為全球或區域創新樞紐；包括中國在內的一些國家為第三梯隊，貢獻在5%以下。「當前中國醫藥創新生態系統中還存在諸多薄弱環節。今後5-10年最大的瓶頸問題集中在臨床研究、監管審批和支付環節。如果這些環節沒有在今後五年得到顯著改善，醫藥行業將有可能失去當前來之不易的良好創新勢頭。」《研究》總結道。這可能也是院士們集中發言的原因。
沒有合理的回報「中國的新葯研發經濟回報為負數。」中國醫藥企業管理協會會長郭雲沛直言，他們是前述《研究》報告的撰寫方之一。據統計，新葯在中國上市后五年的平均年銷售額僅為0.5億-1.5億人民幣，研發經濟回報是-15%至-13%，而美國創新葯的回報則是盈利5%至6%。這一數字令人啞然。做葯的人都知道，新葯是一個投資和回報率懸殊極大的行業，把新葯安全有效地做出來只是萬里長征第一步。業界共識是，一種新葯從研發到上市，需要10年10億美元，簡稱「雙十」。在歐美市場，儘管投入巨大，但得益於健全的支付和保險體系，創新葯回報豐厚，部分新葯在上市后五年即可達到高達60億-100億人民幣的年銷售額，一些明星葯如奧美拉唑賣到了300億-720億人民幣，格列衛也超過了200億元人民幣/年。與美國和日本相比，創新葯在中國上市后銷售額增長緩慢，僅能惠及少數病人。有評論認為，「中國患者無法及時獲得創新帶來的好處，創新葯研發失去了其根本意義。」一位海歸博士失望地說，全世界都認可的「投入者需要得到承認，得到回報」，但在中國實現卻特別艱難。這和中國醫保政策有很大關係。據統計，過去13年中上市的384種新分子藥物中，僅有20%被納入2009年國家基本醫療保險目錄；在2009年目錄更新時，國家計劃針對免疫和腫瘤靶向藥物等製劑建立談判機制，但實際執行中並未落實。結果是，中國患者獲得可報銷的新葯平均比美國晚8年。「我們的醫保目錄7年都沒有調整，凱美納2011年出來，5年都沒有進入國家醫保，一個葯的生命周期才幾年啊。」王印祥感嘆。院士們認為，目前，所有政府的支付環節，都沒有做好迎接創新葯的準備。一個創新葯上市，但無法進入醫保、無法進入醫院招標系統、病人用不上，更讓人沮喪。「我們的基層醫療機構的三分之二是縣以下的基層機構。在一個不了解創新葯的群體中投票，很容易使創新葯無法進入到目錄。」宋瑞霖說，應該要有額外的單獨救濟機制，一旦這些創新葯得不到相應的票數，應該有專家團隊去給予補齊，以利能在臨床得到使用。桑國衛建議，應該縮短醫保目錄遴選時間，現在五年甚至七年的漫長周期應徹底改變，「希望兩年大調整一次目錄，平時動態調整，鼓勵新葯進入」。2016年10月，人社部開始了時隔七年的醫保目錄調整，創新葯則是呼聲最高的種類。但學者們也清楚，醫保基金面臨越來越大的可持續性壓力，地方統籌基金的支付能力始終是藥品報銷範圍擴大的制約因素。這可能意味著獨家新葯產品進入醫保的數量將被嚴格控制，即使進入醫保，亦需要談判價格后才能獲得資質。此外，本應在創新葯支付中起到重要作用的商業健康險仍發展艱難，覆蓋率極低。「美國的新葯上市后每年價格都在上漲，而我們新葯還沒進醫保，就要談降價，完全顛倒過來了。」2016年10月29日，國內最大創新葯企業恆瑞製藥總裁孫飄揚在第八屆中國企業家年會上抱怨說。「我們一直在錯誤引導和定位醫藥產業，認為醫藥是民生、惠民工程，不需要賺錢、不可以賺錢。但如果新葯不能盈利，誰還去做？」一位葯企的老總激動地反問，不解決銷售和支付端的問題，創新葯產業將走入「惡性循環」。而所謂的國家重大專項也備受詬病。「無償支持是不會促進產業創新的，我們國家所謂的重大新藥專項，有的連靶點都設定好了，還怎麼讓研發人員去創新？到最後都變成了科研經費的補貼。」上述葯企老總嘆氣。「這幾年中國本土的生物公司不斷湧現意義重大，他們更加關注中國病人。」基石葯業的CEO江寧軍說。今年7月，他辭掉跨國葯企賽諾菲亞太研發總裁，加入了一家創新葯公司。在他看來，這些創新葯公司的出現，不僅會加速中國新葯的上市速度，更會在新葯種類上專注中國特色疾病，比如胃癌、肝癌、食道癌——這些並不是外企的重點。但這些新葯在剛起步的十年並不樂觀。科貝源公司董事長程增江感慨，十二年前，他開始舉辦「同寫意」醫藥論壇，專注創新藥物研發話題，他看到周圍很多創新葯的創始人，更多是用情懷和科學精神在支撐。2004年，王印祥參加論壇時，還是躲在角落裡的海歸博士。當時程增江曾問他，葯批不了怎麼辦，王印祥回答，「背著包回美國唄！」這可能是當時很多創新葯研發者的寫照，他們孤注一擲地回國，本期待有朝一日研發出中國本土的新葯。（南方周末實習生萬曉華、李卓倧對本文亦有貢獻）（來源：南方周末）
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