廣泛期SCLC小細胞肺癌治療: Prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer (LS-SCLC)

敲黑板！！小細胞肺癌現代治療策略 2018-05-01 腫瘤資訊 小細胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性高級別神經內分泌惡性疾病，具有高度轉移潛能和極差的結果。雖然SCLC對細胞毒性化療高度敏感，不過30年的臨床研究發現相當多的SCLC不可治癒，轉移性SCLC標準化療後中位OS只有9-11個月，急切期望突破性治療。美國Farago教授在Transl Lung Cancer Res雜誌發文回顧了現代SCLC的臨床治療策略。

SCLC的診斷與分期 SCLC具有典型影像學表現：肺門增大、縱膈淋巴結受累，常伴轉移，多累及肝臟、腎上腺、骨和/腦。SCLC有時在肺內損害很小甚至難以鑒別，但受累淋巴結卻很大，當然不是所有SCLC都有典型影像學表現，最終診斷需要組織學證實，可以是細針活檢、活檢或切除。SCLC是高級別神經內分泌腫瘤，特徵是小細胞、胞漿少、核質細、染色質疏鬆、無顯著核仁，大部分SCLC至少表達一種神經內分泌標誌，但神經內分泌標誌檢測並非診斷所必需。SCLC採用CT分期，PET和腦MRI提高了遠處轉移檢查的敏感性。二分期法最常採用，1950年首次引入，1989年修訂，該分期中將SCLC分為有限期（LS）和廣泛期（ES），LS疾病局限於胸腔一個區域內，可被一個放射區覆蓋，ES是非LS疾病，包括惡性胸腔滲出和心包滲出或血行播散轉移。IASLC的TNM分期系統同樣具有預後作用，雖然TNM更精確，但因為實踐原因二分期法在臨床應用更多，因為進一步精細分期對治療影響較小。

局限期SCLC 大約30%的SCLC表現為早期疾病，劃為LS或TNM中的M0，小部分患者無臨床或病理證據提示縱膈淋巴結累及，這些T1-2N0M0的SCLC，推薦狀態良好時行手術治療。尚無前瞻性研究評估術後輔助化療獲益，但回顧性研究顯示可改善OS，而且研究顯示含鉑新輔助化療或輔助化療較非鉑方案能更好的改善結果，所以早期淋巴結陰性SCLC在手術切除後通常推薦含鉑輔助治療。大部分LS-SCLC診斷時有縱膈淋巴結受累，最優治療方案是化療和放療聯合，與單獨化療相比能改善生存和疾病局部控制。不過LS-SCLC的最佳放療方案仍有爭議，Turrisi研究中納入417例患者，隨機接受45Gy，1.8Gy 1次/日，25次或1.5 Gy 2次/日，30次，同時聯合使用順鉑和依託泊苷（EP），中位隨訪近8年，中位生存有明顯差別，1次/日組19個月，2次/日組23個月。然而因後勤保證問題，2次/日治療方案廣泛實施受限，而且45Gy 1次/日和2次/日治療的生物學效應也不相同。另有研究評估60-70Gy 1/日放療聯合化療，最大耐受劑量為70Gy，該方案也被認為安全有效。最近CONVERT研究納入547例患者，接受45Gy 2次/日，30次或66Gy 1次/日，33次，同時聯合4-6療程EP，中位隨訪45個月，中位OS 1次/日組25個月，2次/日組30個月，二組毒性無顯著差別。這項研究未能證實1次/日方案更優，未能確認二種方案的等效性，因此45Gy 2次/日，30次仍是標準治療，但1次/日60-70Gy更方便執行，對於LS-SCLC二種方案均可接受。CALGB30610/RTOG研究將進一步明確這一問題。最佳放療時間是在化療的前2個週期進行。LS-SCLC優選的基石化療方案是順鉑聯合依託泊苷，研究顯示與環磷醯胺+阿黴素+長春新堿（CEV）方案相比，EP的中位生存14.5個月，優於CEV的9.7個月，2年OS分別為25%和10%，NCCN推薦EP方案化療4-6療程。對放化療後獲得完全緩解、部分緩解或疾病穩定的患者推薦預防性顱腦放療（PCI）。Meta分析顯示完全緩解患者PCI可改善3年生存5.4%，腦轉移發生率減少25.3%。PCI標準治療為25Gy，避開海馬區的全腦放療（HA-WBRT）用於SCLC的臨床研究正在進行中。

廣泛期SCLC：全身治療 廣泛期SCLC通常認為不可治癒，姑息性治療延長生命、減少症狀，最常使用的全身治療仍是鉑劑聯合依託泊苷，目前其它方案均未超越該方案，近30年來一直是SCLC的標準一線治療。該方案治療反應率44%-78%，因此也作為首選方案控制有症狀疾病，NCCN指南建議因SCLC導致狀態差的患者也可考慮全身治療，許多患者在治療後症狀改善，雖然中位OS只有9-11個月，但快速獲得治療反應的可靠性大，只是反應持續時間較短，長期結果很差。依立替康聯合卡鉑或順鉑（IP）也是SCLC可接受的一線治療方案，日本研究中IP方案的中位OS優於EP，分別為12.8個月和9.4個月，1年生存率58.4%和37.3%。後續在美國、加拿大和澳大利亞進行的研究未能證實IP優於EP，但二組療效相似，耐受性亦相似，EP組有更高的中性粒細胞減少和貧血，IP組有更高的腹瀉發生率。因此除日本外鉑劑聯合依託泊苷通常作為標準治療，但鉑劑聯合依立替康亦可接受。另有研究比較了順鉑和卡鉑治療ES-SCLC療效，二者的反應率、中位PFS和OS相似，但卡鉑組的血液學毒性發生率更高，順鉑組的非血液學毒性更高，所以卡鉑和順鉑均可作為一線治療。依立替康是唯一FDA和EMA均批准的SCLC二線用藥，靜脈拓普替康也進行了SCLC二線治療研究，1.5mg/m2第1-5天，難治和敏感患者的ORR分別為6.4%和37.8%，中位OS分別為4.7和6.9個月；另有研究比較靜脈拓普替康和CAV方案，ORR分別為24.3%和18.3%，中位OS分別為25.0周和24.7周，均無統計學差異。口服拓普替康2.3mg/m2第1-5天獲得FDA和EMA批准用於二線SCLC治療，與最佳支持治療相比，可改善中位OS，減慢生活品質下降、較好的症狀控制。如患者一線和二線的無治療間隔＞90天，則口服和靜脈拓普替康的有效性和耐受性相似。目前尚無其它藥物在二線治療中超越拓普替康，但有多種方案療效堪比拓普替康，包括依立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱和替莫唑胺。無論哪種細胞毒治療方案，如患者是敏感性疾病（一線治療完成後＞90天復發）則療效優於耐藥難治性疾病，治療反應率分別為27.7%和14.8%，中位OS分別為7.7個月和5.4個月。二線治療及後續治療的選擇不同醫師間變化較大，與患者特徵和醫師偏好有關。目前尚無FDA批准的三線治療。近期資料證實免疫檢查點抑制劑也對部分復發SCLC有治療活性，Checkmate-032研究中患者接受納武單抗單藥或與CTLA4抑制劑伊匹單抗聯合，最近資料更新顯示ORR分別為11%和22%，3-4級毒性頻度分別為12%和37%，無論鉑劑是否敏感、治療次數或PD-L1狀態，均可見到治療反應。目前NCCN推薦納武單抗±伊匹單抗作為復發SCLC的治療。最近研究顯示腫瘤突變負荷（TMB）可能對免疫檢查點抑制劑治療SCLC反應有預測作用，探索性分析Checkmate-032研究，評估腫瘤TMB，發現高TMB患者的結果優於TMB中低患者，這個結果在納武單抗+伊匹單抗組更突出，TMB高和TMB中低患者的反應率分別為46.2%、16.0%和22.2%，中位PFS分別是7.8個月、1.3個月和1.5個月，中位OS分別為22.0個月、3.6個月和3.4個月，上述結果需要進一步前瞻性研究。

廣泛期SCLC：放療PCI通常推薦用於LS-SCLC患者放化療後，在ES-SCLC中的作用仍有爭議。最初支持PCI的證據來自EORTC22993研究，結果顯示能明顯減少有症狀腦轉移風險、增加中位OS，但該研究中腦CT或MRI圖像在診斷和隨診時均缺乏，而且PCI還會減低短期內生活品質和長期認知功能。最近一項日本研究在中期評估時發現PCI雖能減低腦轉移，但並不能轉化為生存優勢，因此PCI前應仔細衡量獲益。未接受PCI患者應規律腦MRI隨訪，一旦發現腦轉移立即全腦放療。接受PCI的患者也會出現新的腦轉移，亦應隨訪，但挽救性手段有限。多數ES-SCLC初始對化療有反應，但最終肺部疾病會發生進展，對有症狀的疾病進展，可給予姑息放療。由於局部疾病進展風險，鞏固性肺部放療，特別是肺外疾病負荷較小時的肺部放療是否有必要？一項單中心研究證實化療後遠處轉移完全緩解且至少肺部疾病部分反應者接受肺部放療和PCI能改善局部控制和OS；另有單臂研究證實肺部放療能改善有限肺外疾病負荷患者的局部疾病控制；CREST/NTR1527研究證實加入肺部放療能改善2年OS；meta分析顯示鞏固性肺部放療能改善OS20%，改善PFS25%。因此對化療有反應且主要是肺內疾病負荷的患者應考慮鞏固性肺部放療。多處轉移灶的鞏固性放療也有探討，RTOG 0937研究顯示化療後可獲完全和部分緩解的患者鞏固性放療可改善無進展生存，但未改善OS，需要進一步探討究竟哪些多發轉移的患者能獲益于鞏固性放療，但根據現有資料不推薦ES-SCLC多發轉移灶進行鞏固性放療。

評論SCLC的治療在幾十年內一直停滯不前，不過現在有了新的突破的可能，SCLC的分子特徵研究帶來了新的治療靶點，而不再是以往單純的尋找細胞毒性治療。不過前路仍長，希望在不久的將來可以看到突破性進展。參考文獻 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5835595/

 

Hycamtin (oral or IV) is specifically indicated for the treatment of relapsed small cell lung cancer in patients with a prior complete or partial response and who are at least 45 days from the end of first-line chemotherapy. Hycamtin is supplied as a 0.25 mg and 1 mg capsule designed for oral administration. The recommended initial dose of the drug is 2.3 mg/m2/day once daily for 5 consecutive days, repeated every 21 days. The calculated oral daily dose should be rounded to the nearest 0.25 mg, and the minimum number of 1 mg and 0.25 mg capsules should be prescribed. The same number of capsules should be prescribed for each of the 5 dosing days.

 

Prophylactic Cranial Irradiation for Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer: Survey of US Radiation Oncologists on Current Practice Patterns.  Clin Lung Cancer. 2018 Feb 23. Prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer (LS-SCLC) is considered the standard of care. Meta-analysis of 7 clinical trials indicates a survival benefit to PCI, but all of these trials were conducted in the pre-magnetic resonance imaging (MRI) era. Therefore, routine brain imaging with MRI before PCI-as recommended by National Comprehensive Cancer Network guidelines-is not directly supported by the evidence. Current US practice patterns for patients with LS-SCLC are unknown.

MATERIALS AND METHODS: We surveyed practicing US radiation oncologists via an institutional review board-approved online questionnaire. Questions covered demographic information and treatment recommendations for LS-SCLC.

RESULTS: We received 309 responses from US radiation oncologists. Ninety-eight percent recommended PCI for patients with LS-SCLC, 96% obtained brain MRI before PCI, 33% obtained serial brain imaging with MRI after PCI to detect new metastases, and 35% recommended memantine for patients undergoing PCI. Recommending memantine was associated with fewer years of postresidency training (P < .001), fewer lung cancer patients treated per year (P = .045), and fewer LS-SCLC patients treated per year (P = .024).

CONCLUSION: Almost all responding radiation oncologists recommended PCI and pre-PCI brain MRI for LS-SCLC patients with disease responsive to initial therapy. Only a third of respondents followed these patients with serial brain MRI. Approximately one third provided memantine therapy to try to limit neurocognitive effects of PCI. Further research is warranted to determine the best treatment for patients with LS-SCLC. This survey can inform the development of future trials that depend on participation from radiation oncologists.