生技中心徐悠深 組 昱厚生技 (展峻誼公司) 布局疫苗佐劑

創新性疫苗佐劑技術台灣登場！去毒LT蛋白疫苗佐劑Written By: 創新科技專案 X 解密科技寶藏|2015/04/26 |文 /張昱傑 聽到了疫苗與病毒，你第一個想到的會是什麼？生化危機？Ｔ病毒重現江湖？其實疫苗遠比電影、新聞中的形象更加地多元且不同！疫苗是一種含有病源的抗原或病源的抗原與佐劑組合的生物製劑，一開始當疫苗接種在人體後，抗原會誘導人體啟動免疫系統，因而產生出辨識抗原的抗體。當第一次免疫反應結束後，少數的淋巴細胞會變成免疫記憶細胞，細胞表面的抗體會辨認特定抗原，當有相同的抗原再度入侵時，這些免疫記憶細胞就會啟動第二次免疫反應，開始反擊病原。這樣的過程就如同軍事演習，當人體經過疫苗的訓練後，在被真正有害的病毒攻擊時，身體不只知道怎麼打這場仗，也可以快速生產出抗體大軍……但在上面的「演習備戰」過程中，疫苗佐劑的地位在哪呢？雖然我們施打疫苗的主要訴求是藉該疫苗中的外來抗原訓練自己的免疫系統，但抗原一遇上佐劑，他們兩個合作起來便可以在人體中發生協同作戰的功效（產生一場更大的免疫反應）！讓免疫系統的反應加大，免疫細胞可更有效的產生更多抗體和記住抗原，讓人體的「演習備戰」更成功。在現代的今日，我們很難想像全球每年死亡人口，約有三分之一死於傳染病，新病原體不斷出現，病菌對抗生素開始產生抗藥性，傳統疫苗越來越不敷使用，新疫苗研發勢在必行，不只要更快發現新病原體及其有效抗原部位，更要有讓新型疫苗發揮更大功效的佐劑。但佐劑本身會引發較強的免疫反應，相對的亦往往會產生副作用，如何開發出能夠增強免疫反應但又很安全沒有副作用的佐劑就是疫苗專家努力的目標。在2003年SARS的全台恐慌時，財團法人生物技術開發中心生物製藥研究所的徐悠深博士團隊臨危受命，扛起了開發對抗未來新興感染性疾病所需要的疫苗佐劑相關產品的任務，團隊因此走上了佐劑研發這條艱辛的路。「可別小看台灣人的決心，徐博士他們可是以賭上自己職涯的決心來執行這個計畫的」生物製藥研究所的吳忠勳所長嚴肅的提起佐劑團隊，因為徐博士團隊挑戰的，是當時全球皆相當競爭開發中的完全去毒LT蛋白黏膜佐劑。LT原是由大腸桿菌分泌產生的蛋白毒素（大腸桿菌熱不穩定腸毒素蛋白），是造成旅行者、開發中國家幼兒和小孩感染大腸桿菌後，造成嚴重下痢的主因，研發團隊的LT蛋白去毒化目標便是讓台灣能一舉得到完全無毒、可量產、可用在人體的新疫苗佐劑；這個去毒LT蛋白佐劑不只為台灣搶占全球多國專利，更成為一個技術平台，讓更多的藥物開發可以在其中測試、檢驗去毒LT佐劑所提升的效果，讓未來更多更有效的疫苗造福世界。藉著生技中心提供優越的研發設備與環境，徐博士的團隊靠著分子基因工程的方法和不斷的試誤過程，找到完全無毒又可以量產的LT疫苗佐劑，並成功通過了人體臨床一期的考驗，現在更在發展呼吸道過敏性氣喘治療疫苗、B型流行性感冒嗜血桿菌疫苗等噴鼻式或注射式疫苗；未來更會有機會投入醣類抗原（例如:SSAE4, Tn, DM2, Globo H等）或胜肽抗原接合去毒LT的接合疫苗開發，那是個將讓人類更有效對抗肺炎、癌症的研發領域。「每個研究人員這輩子最快樂時候，可能和一般人不太一樣，像我就是在佐劑通過所有測試進入人體試驗的那一刻」徐博士回想起從開始研發、測試、量產、技術轉化成研發平台並在生技中心的協助下技轉成立生技新創公司，團隊研發至今已經十一年，團隊與徐博士回想起那一刻，還是同時露出了笑容，或許那就是醉心於研究的研究前鋒們的浪漫吧！現在去毒LT蛋白佐劑已取得了美、台、中、俄、澳、歐等地的專利，此技術平台也將啟動，為所有可以使用此技術提升效力的藥劑，在生技中心的設備、環境、技術人員支援下，在開發初期為他們進行毒理測試、生產、安全檢測等。生技中心的疫苗佐劑技術將加入這場全世界人類與傳染病對抗的大戰，我們準備好了！病毒走著瞧吧！

去毒腸毒素蛋白促進免疫反應,創新疫苗應用 2015-03-25撰文 | BioMeder分類 | 預防對策❏ 佐劑 大腸桿菌 疫苗 鼻腔接種流感疫苗 生技中心開發的佐劑技術平台，發展的"鼻腔接種流感疫苗"。去毒大腸桿菌熱不穩定類腸毒素蛋白LTS61K佐劑之應用與平台技術 每年，全世界死亡人口的三分之一，起因於傳染病，幸而醫學發達，有了疫苗來對抗傳染病。疫苗內有疾病的抗原或抗體，小量注入人體內，藉以培養人體的免疫能力或者直接對抗抗原。然而，因為抗藥性和新病原體興起，現有的疫苗常常不敷使用。因此，科學家開發新藥、新的疫苗，或者增強現有疫苗的能力，來對抗疾病。「佐劑」(adjuvant)的功能，就是用來增強現有疫苗的能力。

佐劑是什麼? 「佐劑」，顧名思義，是可以增加生物體對某種抗原免疫反應的物質，如果將這種物質與抗原一起製成疫苗，注射到人體內，可增強免疫原性或者改變免疫反應。其作用原理，可以是因為「佐劑」吸附抗原，使得抗原作用時間延長，或者因為「佐劑」增加抗原面積，增強刺激訊息，也可能是刺激淋巴球增生。而在各種化學形式的「佐劑」中，有一種就是由微生物製成的，大腸桿菌分泌的蛋白就是其中一種。「佐劑」的開發，主要鎖定現有疫苗的市場，希望藉由「佐劑」搭配既有的疫苗，可以改善疫苗傳輸方式和增強免疫力反應，而其平台技術，發揮同一種技術多項產品開發的效能。講到這裡，有什麼樣的「佐劑」可以開發呢?

開發佐劑，目標現有疫苗市場 台灣的財團法人生物技術中心(Development Center for Biotechnology, DCB)，生物製藥研究所的徐悠深博士領導的團隊就是基於這樣「佐劑」開發的發想，將大腸桿菌分泌的LT蛋白(E.coli heat-labile enterotoxin, 大腸桿菌熱不穩定腸毒素蛋白)去除毒性後製成「佐劑」，其可以促進鼻腔接種或口服接種疫苗的黏膜組織免疫反應，亦可以刺激非經黏膜組織接種(parenteral)疫苗的免疫反應。

腸毒素蛋白的去毒技術 原來，大腸桿菌分泌的腸毒素蛋白，可以分為「熱不穩定毒素」(LT)和「熱穩定毒素」(ST)兩種。LT蛋白為一個蛋白複合體，由一個有酵素活性的LTA次單元蛋白和五個LTB次單元蛋白組合而成(AB5)。當LTB次單元蛋白與真核細胞表面的GM1接收器鍵結後，整個蛋白複合體可進入細胞，LTA次單元蛋白會被分解成兩段蛋白，分別是有酵素活性的A1和較小的A2胜肽鏈，A1會造成細胞內cAMP的累積，因而導致細胞內電解質和水分的釋放，此為大腸桿菌引起下痢的來源。所以，大腸桿菌分泌的LT蛋白必須要去除導致下痢的因素後，才能和人類藥物使用。為此，生技中心技術團隊利用基因工程的方法創造出一個在LT的A次單位蛋白上胺基酸點突變的「去毒LT」(LTS61K)，經多種實驗證明，LTS61K可用來做為疫苗的「佐劑」，以增強疫苗抗原的免疫反應。此技術利用基因重組技術的單點突變，將LTS61K去毒，在動物實驗上也呈現去毒狀態，安全性高。

發展佐劑技術平台，多樣產品開發 這樣的技術發展成為平台，可應用在各種產品開發上。目前已經有兩項具體開發成果，皆開發至人體實驗臨床一期階段，分別是「噴鼻劑型」的「鼻腔接種流感疫苗」和「肌肉注射劑型」的「B型流行性感冒嗜血桿菌疫苗」。此外，也接續開發B肝治療用疫苗、呼吸道過敏氣喘治療疫苗等。目前生技中心開發的去毒LT已取得美國、中國、俄羅斯和台灣的物質專利，其他國家陸續審查中，而應用專利也已陸續申請，其中應用在呼吸道過敏與氣喘已取得美國和台灣的專利。專利佈局包含病毒疫苗、細菌疫苗、過敏疫苗、多醣類疫苗。

預防b型嗜血桿菌疫苗 生技中心開發的佐劑技術平台，發展的"預防b型嗜血桿菌疫苗"

成功技術轉移，帶動生醫產業 目前，生技中心已於2012年，將B型流行性感冒嗜血桿菌疫苗技術轉移給桐核麥生技科技股份有限公司；其他的LTS61K的相關技術、專利及細胞株，已於2013年技術移轉給展峻誼股份有限公司(已更名為昱厚生技(股)公司)。此項科技專案計畫投入疫苗產業領域，可帶動生醫產業發展，讓民間廠商資金投入，並增強與國際大廠技術合作的實力，逐步建立台灣的公衛和防疫地位。