管坤良（Kun-Liang Guan）Autophagy登（Nature Cell Biology）

管坤良教授Nature子刊解析细胞自噬时间：2013年5月21日来源：生物通来自加州大学的研究人员在新研究中揭示了一个调控细胞自噬的关键分子机制，他们发现一种称作ULK1的激酶通过磷酸化Beclin-1，激活脂酶VPS34，诱导了细胞自噬发生。这一研究成果发表在5月19日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。生物通报道来自加州大学的研究人员在新研究中揭示了一个调控细胞自噬的关键分子机制，他们发现一种称作ULK1的激酶通过磷酸化Beclin-1，激活脂酶VPS34，诱导了细胞自噬发生。这一研究成果发表在5月19日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。 领导这一研究的是著名华人科学家管坤良（Kun-Liang Guan）教授，其主要从事细胞生长调控、肿瘤生物学的信号转导途径等方面的研究，他曾荣获过包括美国"麦克阿瑟天才奖"在内的多项荣誉，现任加州大学圣地亚哥分校教授，浙江大学生命科学研究院兼职教授、共同院长等职务。细胞自噬是存在于真核生物中一种高度保守的代谢过程，参与了调节细胞物质的合成，降解和重新利用之间的代谢平衡。当环境条件变得艰难，比如缺乏营养物质，或者核糖体和线粒之类的细胞器受损，这个时候细胞就会启动自噬程序，通过自噬降解蛋白质和细胞器，获得必需的氨基酸、脂肪酸和核酸等营养物质，以确保整体的生存。近年来细胞自噬成为了继细胞凋亡之后，生命科学领域的又一热门研究方向。 哺乳动物有两个酵母自噬启动ATG1激酶同源蛋白：ULK1和ULK2，被统称为ULK激酶。越来越的研究证据表明ULK1蛋白激酶是自噬启动和进展的重要调控因子。然而目前对于ULK1促进自噬的分子机制却仍不是很清楚。在这篇文章中研究人员证实，当氨基酸缺乏或mTOR抑制时，激活的ULK1会磷酸化Beclin-1的Ser 14位点，由此提高VPS34复合体活性。通过ULK导致Beclin-1 Ser 14位点磷酸化是哺乳动物充分诱导自噬的必要条件，且保守存在于秀丽隐杆线虫之中。由此，新研究揭示了一条通过ULK1激活促自噬脂酶VPS34，诱导自噬的新分子机制。 由于细胞自噬是细胞清除受损组织的一种重要途径，这些受损组织如果不清除，就会对细胞产生有害影响，并且这也是细胞在饥饿状态下，消化部分营养物质的一种重要方式。从更广泛的方面说，细胞自噬缺陷与人类疾病，如癌症和神经退行性疾病存在密切的关联。正常细胞自噬出现错误，也与细胞损伤积累和衰老有关。了解细胞内参与自噬的蛋白分子及其它们的关联机制，将有助于从源头上认识自噬相关疾病，并为这些疾病的诊断和治疗提供新的靶点。 （生物通：何嫱）Autophagy is the primary cellular catabolic program activated in response to nutrient starvation. Initiation of autophagy, particularly by amino-acid withdrawal, requires the ULK kinases. Despite its pivotal role in autophagy initiation, little is known about the mechanisms by which ULK promotes autophagy. Here we describe a molecular mechanism linking ULK to the pro-autophagic lipid kinase VPS34. Following amino-acid starvation or mTOR inhibition, the activated ULK1 phosphorylates Beclin-1 on Ser 14, thereby enhancing the activity of the ATG14L-containing VPS34 complexes. The Beclin-1 Ser 14 phosphorylation by ULK is required for full autophagic induction in mammals and this requirement is conserved in Caenorhabditis elegans. Our study reveals a molecular link from ULK1 to activation of the autophagy-specific VPS34 complex and autophagy induction.生物通1963年出生于浙江桐乡，博士。现任美国加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。Purdue大学生物化学博士；复旦大学生物医学研究院基因组研究所和分子细胞生物学实验室兼职杰出PI。1982年获杭州大学生物系学士学位。1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992-1996年任密歇根大学生物化学系的助理教授，1996-2000年任副教授，2000年起任教授，2003年至2007年任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。2007年至今任加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊Journal of Biological Chemistry编委，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。被美国国立卫生研究院 (NIH)、中国国家自然科学基金委员会等聘为特约评审专家。1984年获"农业协会荣誉会员"称号，1989年获Purdue"Arnold Kent Balls奖"，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会"Schering-Plough奖"和华人生物学家协会"青年科学家奖"，2004年获密歇根大学"优秀教员奖"。长期从事信号转导、肿瘤生物学等研究，主持美国NIH多项R01基金及其它众多基金项目，在 Cell, Nature, Science, Genes & Development, Natur Cell Biology 等国际学术期刊发表论文100多篇。